Trombofilija so stanja s povečanim strjevanjem krvi, ki povzročajo trombozo. Lahko so dedne in pridobljene. Zdaj jih priznavajo pogosteje kot prej.
Leidenova mutacija in mutacija protrombinskega gena
Aktivirani protein C uničuje faktorje Va in VIIIa in tako sodeluje pri ohranjanju ravnotežja med koagulacijskimi in antikoagulacijskimi sistemi. Točkasta mutacija proteina faktorja V (Leidenova mutacija) povzroča odpornost faktorja V na aktivirano beljakovino C. V homozigotih Leidenove mutacije se tveganje za trombozo poveča za 50-100-krat, v heterozigotih pa za 3-7-krat. Leidenova mutacija je pogostejša pri posameznikih evropskega (zlasti skandinavskega) porekla. Mutacija protrombinskega gena G20210A je tudi dedno avtosomno dominantna in povzroča povečanje ravni protrombina v krvi. Ta mutacija je pogostejša pri belcih in povečuje tveganje za vensko trombozo za 2,8-krat.
Koliko teh mutacij povečujejo tveganje za ponavljajočo vensko trombozo in arterijsko trombozo, ni jasno. Pokazalo se je, da mutacija Leiden in mutacija protrombinskega gena povečata tveganje za arterijsko trombozo pri mladih bolnikih z drugimi dejavniki tveganja, zlasti kajenjem. Poleg tega te mutacije povečajo tveganje za vensko trombozo med nosečnostjo in med jemanjem peroralnih kontraceptivov.
Leidensko mutacijo lahko odkrijemo s plazemsko rezistenco na aktivirano beljakovino C in z metodami genodiagnostike z uporabo PCR.
Mutacija protrombinskega gena je določena z metodami genske diagnostike.
Ni zanesljivih podatkov o zdravljenju bolnikov s temi mutacijami. Akutno trombozo zdravimo enako kot običajno. Glavna vprašanja so trajanje antikoagulantne terapije. Tukaj, kot vedno, je treba pretehtati tveganje in možne koristi od dolgotrajne uporabe antikoagulantov. Pri asimptomatskih mutacijah je treba profilakso izvajati v situacijah, ki vključujejo povečano tveganje za trombozo.
Pomanjkanje naravnih antikoagulantov - beljakovine C, proteina S in antitrombina III
Pomanjkanje katerega koli od teh dejavnikov je povezano s povečanim tveganjem za vensko trombozo. Vsi ti pogoji so podedovani avtosomno dominantni, lahko opazimo v različnem obsegu izrazito zmanjšanje njihove ravni ali aktivnosti.
Protein S je kofaktor proteina C pri inaktivaciji koagulacijskih faktorjev Va in VIIIa. V plazmi je delno vezan na C4b-vezavni protein (protein akutne faze). Ravni beljakovin C in S so zmanjšane z DIC, vnetjem, akutno trombozo in jetrno boleznijo. Poleg tega se lahko njihova raven med nosečnostjo in peroralnimi kontraceptivi zmanjša. Varfarin zavira sintezo beljakovin C in S, zato ni mogoče določiti njihove ravni pri bolnikih, ki prejemajo varfarin. Dajanje varfarina brez neposrednih antikoagulantov včasih povzroči nekrozo kožnega varfarina, predvsem tam, kjer se nalaga maščoba. Varfarinska nekroza temelji na hitrejšem izčrpanju beljakovine C v primerjavi s faktorji strjevanja, zdravljenje pa je prekinitev uporabe heparina, predpisovanje vitamina K in transfuzijo sveže zamrznjene plazme za povečanje ravni proteina C in uvedbo neposrednih antikoagulantov.
Antitrombin III se sintetizira tako v jetrih kot v endotelijskih celicah; inaktivira trombin, faktorje Xa in IXa. Homozigoti za pomanjkanje antitrombina III so zelo redki, niso sposobni preživetja. Raven antitrombina III se med nosečnostjo zmanjšuje z DIC, sepso, jetrno boleznijo, nefrotskim sindromom, peroralnimi kontraceptivi. Ker heparin deluje preko antitrombina III, če je slednji pomanjkljiv, je možna odpornost na heparin; vendar pa kot odgovor na dajanje heparina APTT ni podaljšan. Proizvajajo se koncentrati antitrombina III, ki jih lahko uporabimo za začasno odpravo njegove pomanjkljivosti.
Homocisteinemija
Homocisteinemija je dejavnik tveganja za vensko in arterijsko trombozo. Dedna homocisteinemija lahko temelji na okvarah cistationin-sintetaze ali metilentetrahidrofolat reduktaze. Pridobljena homocisteinemija se razvije pri pomanjkanju vitamina B12, B6 in folne kisline, pri kajenju pa z ledvično in jetrno insuficienco. Folna kislina v odmerku 0,5-5 mg / dan znotraj običajno omogoča znižanje ravni homocisteina v krvi, vendar ne vpliva na tveganje za trombozo.
Heparinska trombocitopenija
Heparinska trombocitopenija je nevaren, vendar pogosto nediagnosticiran zaplet zdravljenja s heparinom. Temelji na tvorbi protiteles (običajno IgG) na kompleks heparina s trombocitnim faktorjem 4.
Faktor trombocitov 4 je citokin, ki ga najdemo v alfa granulah trombocitov. Protitelesa, ki nastanejo med heparinsko trombocitopenijo, spodbujajo trombozo z aktiviranjem trombocitov in endotelijskih celic ter tvorbo trombina, ki vodi do tromboze mikrovaskulature in velikih žil. Ko se heparin prvič injicira, se trombocitopenija ponavadi razvije od 5. do 14. dne (dan, ko se začne dajanje heparina, se šteje, da je nič).
Trombocitopenijo heparina diagnosticiramo z zmanjšanjem števila trombocitov za 50% po začetku zdravljenja s heparinom ali zmanjšanjem njihovega števila za 30% v kombinaciji z novo trombozo med zdravljenjem s heparinom. Nova tromboza med zdravljenjem s heparinom že sama po sebi verjetno kaže na heparinsko trombocitopenijo, vendar ta simptom ni patognomonski.
Trombocitopenija heparina se razvije pri 3-5% bolnikov, ki prejemajo nefrakcionirani heparin. Heparin z nizko molekulsko maso povzroča veliko manj pogosto. Po prenehanju jemanja heparina, če ni predpisanih drugih antikoagulantov, se pri 36–50% bolnikov razvije tromboza (običajno v prvem mesecu). Če sumite na heparinsko trombocitopenijo, heparin ne sme vstopiti v kri, še posebej ne uporabiti heparinsko obloženih katetrov in pustiti heparin v katetru, da se ohrani njegova prehodnost. Heparinska tromboiopenija je lahko izolirana ali pa jo spremljajo venska in arterijska tromboza, vključno s kapi, periferno arterijsko trombozo in miokardnim infarktom. Druge manifestacije heparinske trombocitopenije vključujejo hipotenzijo, ki jo povzroča tromboza nadledvične žleze in nadledvične žleze, nekroza kože na mestih injiciranja in venska gangrena okončin. V diagnozi uporabljamo vzorec z agregacijo trombocitov pod delovanjem heparina, reakcijo sproščanja serotonina in imunskega testa na protitelesa proti heparinskem kompleksu s trombocitnim faktorjem 4. Reakcija sproščanja serotonina ima najvišjo občutljivost in specifičnost.
Zdravljenje obsega odpravo heparina in, če ni kontraindikacij, imenovanje drugih antikoagulantov. Prvič, uporabljajo se neposredni inhibitorji trombina, lepirudin ali argatroban. Lepirudin deluje dlje in se izloča skozi ledvice, argatroban pa v jetrih. Ciljna vrednost APTT za zdravljenje z lepirudinom je 45–60 s, argatroban - 42–84 s. Za ta ali druga sredstva ni antidota. Transfuzija trombocitne mase lahko le poslabša stanje. Ko število trombocitov preseže 100.000 μl-1, se lahko varfarin daje v majhnih odmerkih. Zgodnja uporaba velikih odmerkov varfarina lahko vodi do mokre gangrene okončin. Trajanje antikoagulantne terapije je odvisno od lokacije in drugih značilnosti tromboze. Kakšno naj bo trajanje antikoagulantne terapije v odsotnosti tromboze, ni jasno, vendar je treba glede na to, da je tveganje za trombozo največje v prvem mesecu, zdravljenje opraviti ne manj kot to obdobje. Argatroban povzroči napačno povečanje MHO, tako da če MHO ne presega 4, ne smete preklicati argatroban. Po preklicu argatroban je treba MHO ponovno preveriti za več ur, da se zagotovi, da je v območju od 2 do 3.
Antifosfolipidni sindrom
Za antifosfolipidni sindrom je značilna pojavnost antifosfolipidnih protiteles v krvi. Protitelesa proti kardiolipinu in lupusnemu antikoagulantu so klinično pomembna. Ta sindrom je lahko primarni, vendar se skodelica nahaja pri drugih avtoimunskih boleznih. Lahko povzroči običajno splav, vensko in arterijsko trombozo. Včasih z antifosfolipidnim sindromom označena trombocitopenija. Protitelesa proti kardiolipinu so lahko razreda IgG, IgM in IgA, določena so kvantitativno z uporabo ELISA. Titer protiteles IgG korelira s tveganjem za trombozo. Lupus antikoagulant poveča čas strjevanja v reakcijah s tromboplastinom. Tveganje za trombozo se istočasno poveča približno 5-krat. V primeru tromboze v ozadju lupusnega antikoagulanta je indicirana podaljšana sekundarna profilaksa z varfarinom. Hkrati mora biti MHO visok (približno 3), ker je tveganje za ponavljajočo se trombozo manjše kot pri običajni terapevtski ravni MHO od 2 do 3. Drug način za nadzor antikoagulantne terapije je ohraniti MHO tako, da sta faktorja II in X 20-30 % vira. Ob običajnem splavu med nosečnostjo predpiše aspirin in nizekolekularni heparin.
Maligne novotvorbe
Maligne neoplazme pogosto spremlja povečanje strjevanja krvi. Pri idiopatski globoki venski trombozi je treba izključiti maligne neoplazme, najverjetneje za določeno starost in spol.
Drugi razlogi
Trenutno študija takšnih vzrokov za povečanje strjevanja krvi kot povečanje ravni faktorja VIII, kršitev sistema fibrinolize (pomanjkanje plazminogena in aktivatorja tkivnega plazminogena), disfibrinogenemija in polimorfizem faktorja XIII. Naše razumevanje trombofilije se širi. Odkrivanje trombofilije v nekaterih primerih vpliva na taktiko zdravljenja (na primer v primerih heparinske trombocitopenije in antifosfolipidnega sindroma). Ta stanja je treba razmisliti o idiopatski globoki venski trombozi, trombozi v mladosti, nenavadni lokalizaciji tromboze, ponavljajoči se trombozi in tudi v družinski anamnezi tromboze.
B.Griffin, E.Topol "Kardiologija" Moskva, 2008
Hematogena trombofilija: porodniški in ginekološki vidiki
Trombofilija je težnja po nastanku krvnih strdkov. Obstajajo hematogene (spremembe v koagulaciji, antikoagulacijskem in fibrinolitičnem sistemu), žilne (ateroskleroza, vaskulitis itd.) In hemodinamska trombofilija (različne motnje cirkulacije). Hematogena trombofilija (HT) je v klinični praksi široko razširjena, otežuje potek mnogih bolezni in lahko privede do zgodnje invalidnosti in celo do smrti bolnikov. Glavne klinične manifestacije HT so ponavljajoča se tromboza žil in / ali arterij, tromboembolija, ishemija in infarkt organov, motnje možganske cirkulacije, kot tudi druge motnje v velikih žilah in območjih mikrocirkulacije.
Nedavne študije so pokazale, da je prisotnost trombofilije povezana s povečanim tveganjem zapletov v nosečnosti (običajno spontani splav, placentna insuficienca, zaostalost rasti ploda, preeklampsija), pa tudi zapleti pri uporabi kombiniranih peroralnih kontraceptivov (venska tromboza).
HT je lahko primarna, genetsko določena in sekundarna, povezana z drugimi boleznimi. Bolezni hemostaze, ki so osnova številnih trombofilij, širokemu krogu sodelavcev še niso dovolj znane in pogosto niso pravočasno diagnosticirane.
V zadnjih letih je v povezavi z odkritjem številnih doslej neznanih genetsko določenih hemostaznih napak, ki so predispozicije za trombozo (mutacija faktorja V Leiden, protrombinska mutacija itd.), Mogoče pojasniti prej nepojasnjene primere trombotičnih zapletov. Značilnost polimorfnih variant teh genov je, da se morda ne pojavijo dolgo časa. Patološki simptomi se pogosto pojavijo pri dodatnih pogojih (prehrana, nosečnost, zdravila, način življenja itd.). Utemeljitev teh dodatnih pogojev pomaga pri učinkovitem preprečevanju razvoja bolezni in njihovih zapletov pri nosilcih »defektnih« genov.
Obstajata dve glavni skupini hematogene trombofilije: 1) povezana predvsem s spremembami reoloških lastnosti in celične sestave krvi; 2) zaradi primarnih motenj v hemostatskem sistemu.
V prvi skupini so izolirane oblike, ki so povezane s presežkom krvnih celic in njihovo odebelitev (policitemija, eritrocitoza, trombocitemija itd.), S kršitvijo oblike in "deformabilnosti" eritrocitov (na primer multiplo trombozo in infarkt pri anemiji srpastih celic), s povečanjem viskoznosti plazme ( mieloma, Waldenstromove bolezni, krioglobulinemije itd.).
V drugi skupini se razlikujejo naslednje oblike: a) povezana s povečanjem funkcije agregacije trombocitov (vključno z neravnovesjem med stimulansi in zaviralci agregacije plazme); b) povezane s hiperprodukcijo in hiperaktivnostjo von Willebrandovega faktorja; c) povezane s pomanjkanjem ali nenormalnostjo glavnih fizioloških antikoagulantov: antitrombin III, proteini C in S; d) povezane s pomanjkanjem ali nenormalnimi faktorji koagulacije krvi in komponent fibrinolitičnega in kalikrein-kininskega sistema (pomanjkanje faktorja XII, plazemski predkalikrein, visoko-molekularni kininogen, aktivator plazminogena, številne molekularne anomalije fibrinogena itd.).
Vse te kršitve so lahko dedne, tj. Genetsko določene in pridobljene (simptomatske). Profilaksa in zdravljenje dedne trombofilije se lahko uspešno izvaja predvsem s heparinom in peroralnimi antikoagulanti, ki se uporabljajo pri kliničnih zdravnikih. V zvezi s tem je glavni problem tega dela sodobne medicine identifikacija označevalcev trombofilije in razvoj protitrombotičnih terapij (odmerjanje zdravil in trajanje njihovega imenovanja).
Domnevamo lahko, da je dovzetnost za trombozo genetsko določena. Glavne mutacije, ki imajo visoko prognostično vrednost, so naslednje:
Mutacija metilen tetra-hidro-folat reduktaze.
Najbolj raziskana mutacija je varianta, v kateri je citozinski (C) nukleotid v položaju 677, ki se nanaša na 4. ekson, nadomeščen s timidinom (T), kar vodi do zamenjave aminokislinskega ostanka alanina z ostankom valina v veznem mestu folata. Takšen MTHR polimorfizem se imenuje C677T mutacija. Pri posameznikih, ki so homozigotni za to mutacijo, opazimo termolabilnost MTHFR in zmanjšanje encimske aktivnosti na okoli 35% povprečne vrednosti. Prisotnost te mutacije spremlja povečanje ravni homocisteina v krvi. Zvišanje pogostnosti alela 677T je bilo opaženo ne le v pozni toksikozi (preeklampsija), temveč tudi pri drugih zapletih nosečnosti (ablacija posteljice, zaostalost rasti ploda in antenatalna smrt ploda). Kombinacija alela 677T z drugimi dejavniki tveganja vodi do povečanega tveganja za zgodnji spontani spontani splav.
Leidenova mutacija gena za koagulacijski faktor V.
Za Leidenovo mutacijo gena koagulacijskega faktorja V je značilna zamenjava gvaninovega nukleotida z adeninskim nukleotidom na položaju 1691. To vodi do zamenjave amino kisline arginina z aminokislino glutaminom na položaju 506 v proteinski verigi, ki je produkt tega gena. Mutacija je podedovana avtosomno dominantno. Prisotnost Leidenove mutacije poveča verjetnost za nastanek številnih zapletov nosečnosti: spontani splav v zgodnjih fazah (tveganje se poveča 3-krat), zapoznel razvoj ploda, pozna toksikoza (gestoza) in placentna insuficienca.
Med najbolj nevarnimi zapleti uporabe hormonskih kontraceptivov so tromboza in trombembolija. Izkazalo se je, da so mnoge ženske s takšnimi zapleti heterozigotni nosilci Leidenove mutacije. Med jemanjem hormonskih kontraceptivov se tveganje za trombozo poveča za 6 do 9 krat. Če ima bolnik Leidenovo mutacijo, se tveganje za razvoj tromboze med jemanjem peroralnih kontraceptivov poveča za 30-50 krat. Zato nekateri avtorji predlagajo preučitev prisotnosti Leidenove mutacije vseh žensk, ki jemljejo hormonske kontraceptive, ali pa jih bodo vzeli. Znano je, da je tromboza ena najhujših zapletov pooperativnega obdobja. V ZDA na primer ponujajo preiskavo za prisotnost Leidenove mutacije vseh bolnikov, ki se pripravljajo na velike operacije (za fibroide maternice, ciste jajčnikov, za carski rez itd.).
Po drugi strani pa je po literarnih podatkih v starostni skupini žensk, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, absolutno tveganje za tromboembolijo tako nizko, da ima lahko celo znatno povečanje relativnega tveganja zelo relativno vrednost (18). “Ab posse ad esse posledično brez sluga” (“Pravzaprav ne sledi iz možnega”, latinsko). Tako je incidenca venske tromboze pri mladih ženskah 2 na 10 tisoč oseb / let, pljučna trombembolija pa je 6 na 100 tisoč ljudi / leto. Če predpostavimo, da so vsi smrtni primeri posledica prisotnosti Leidenove mutacije faktorja V, potem je treba identificirati 20-25 tisoč žensk s to mutacijo, 500 tisoč žensk pa je treba pregledati. Z prepovedjo uporabe peroralnih kontraceptivov nosilcem mutantnega gena lahko preprečimo eno smrt na leto. Stroški izvajanja takšnega pregleda bodo ogromni. Poleg tega, če nosilci mutantnih genov samic, ki so prenehali jemati COC, ne uporabljajo druge, enako učinkovite metode kontracepcije, se bodo dejansko pojavile številne neželene, potencialno nevarne klinične posledice. Tako, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Preganjanje dvomljivega, pogrešamo pravo stvar", lat.).
Mutacija protrombinskega gena G20210A.
Za mutacijo protrombinskega gena G20210A je značilna zamenjava gvaninovega nukleotida z adeninskim nukleotidom na položaju 20210. Če je ta mutacija prisotna, se odkrijejo povečane količine kemično normalnega protrombina. Stopnja protrombina je lahko enaka in pol dvakrat višja od normalne. Heterozigotni nosilci gena so 2 do 3% predstavnikov evropske rase. Mutacija je podedovana avtosomno dominantno. To pomeni, da se trombofilija pojavlja tudi pri heterozigotnem nosilcu spremenjenega gena. Ko pride do tromboze, se mutacija G20210A pogosto najde v kombinaciji z Leidenovo mutacijo.
Ta mutacija je dejavnik tveganja za vse zaplete, povezane z Leidenovo mutacijo (spontani splav, fetoplacentna insuficienca, fetalna smrt, gestoza, zakasnjeni razvoj ploda, razpad placente). Splošno priznano je, da lahko natančno določanje genetskih označevalcev odraža izpostavljenost ocenjenemu dejavniku tveganja v celotnem življenju bolnika bolje kot primerne plazemske analize, katerih rezultati se lahko sčasoma spremenijo.
Antifosfolipidni sindrom (Hughesov sindrom).
Specifična varianta HT je antifosfolipidni sindrom (APS) - kompleksni simptom, vključno z vensko in / ali arterijsko trombozo, različnimi oblikami porodnične patologije (predvsem navadni splav), trombocitopenijo in druge različne nevrološke, kožne, kardiovaskularne in hematološke. Leta 1994 je bilo na mednarodnem simpoziju o antifosfolipidih predlagano, da se ASF imenuje angleški revmatolog Hughes, ki ga je najprej opisal in največ prispeval k proučevanju tega problema.
Antifosfolipidna protitelesa (heterogena populacija protiteles, ki reagirajo s širokim razponom fosfolipidov) se lahko neposredno vežejo na trombocitno membrano, kar poveča adhezijo in agregacijo trombocitov; končno, ta postopek lahko povzroči nastanek krvnega strdka. Antifosfolipidna protitelesa lahko povzročijo trombotični učinek na žilni endotelij tako, da se vežejo na fosfolipide endotelne celične stene in negativno vplivajo na normalno proizvodnjo prostaciklina, ki je vazodilatator in zaviralec agregacije trombocitov.
Potek hematogene trombofilije, resnost in prevalenca trombotičnih zapletov so nepredvidljivi, pogledi na potrebo po diagnozi in terapiji so različni, na žalost za bolnike ni univerzalnih režimov zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih se APS manifestira predvsem z vensko trombozo, v drugih - z možgansko kapjo, v tretjem pa z porodnično patologijo ali trombocitopenijo.
Ker lahko AFS potencialno prizadenejo žile katerega koli kalibra (od kapilare do aorte), je spekter kliničnih manifestacij izjemno raznolik. Najbolj značilna manifestacija APS je razvoj porodnične patologije:
- običajno spontani splav (dve ali več spontanih splavov), nosečnosti, ki se ne razvijajo v prvem in tretjem trimesečju;
- fetalna fetalna smrt;
- predčasna dostava;
- hude oblike preeklampsije (gestoza);
- intrauterino zaviranje rasti;
- hude poporodne zaplete.
Spekter kliničnih manifestacij zahteva široko diagnostično iskanje, uvedbo novih visoko občutljivih laboratorijskih metod preiskave. Kljub določenemu napredku, ki je bil v skoraj 20 letih dosežen pri proučevanju mehanizmov razvoja, kliničnih značilnosti in pristopov zdravljenja, so zapleti trombofilije, zlasti med nosečnostjo, še vedno eden najbolj perečih multidisciplinarnih problemov sodobne medicine (5).
Trombofilijo je mogoče nadzorovati z uporabo majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline (aspirina), heparina, folne kisline, intravenskih imunoglobulinov ali citokininskih koncentratov. Bolnikom z APS predpisujemo posredne antikoagulante in antiagregante (nizke odmerke acetilsalicilne kisline), ki se pogosto uporabljajo za preprečevanje tromboze, ki ni povezana z APS.
Vendar pa ima zdravljenje bolnikov z APS svoje značilnosti, ki so povezane z visoko pogostostjo ponovitve tromboze. Pri nosečnicah brez porodnične patologije v anamnezi z visokimi koncentracijami APL v serumu (vendar brez kliničnih znakov APS) se lahko omeji na dajanje majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline (75 mg / dan). Ti bolniki potrebujejo skrbno dinamično opazovanje, ker tveganje za trombotične zaplete je precej visoko. Glede trombofilije z ponovnimi neželenimi izidi nosečnosti, glede na razpoložljive podatke iz literature, je treba upoštevati dve možnosti zdravljenja: heparin enoksaparin z nizko molekulsko maso - pri ženskah z običajno pozno izgubo ploda in zdravljenje s folno kislino (od 0,5 do 5 mg na dan) - pri hudi gestozi.. Bolniki s sekundarnimi in primarnimi APS, ki so prejemali visoke odmerke indirektnih antikoagulantov (varfarin), ki pomagajo ohranjati stanje hipokagulacije, so pokazali znatno zmanjšanje pogostnosti ponovitve trombotičnih zapletov. Vendar pa je uporaba visokih odmerkov posrednih antikoagulantov povezana s povečanim tveganjem za krvavitve. Zdravljenje s heparinom v odmerku 5000 ie 2 do 3-krat na dan v kombinaciji z nizkimi odmerki acetilsalicilne kisline pri ženskah s ponavljajočimi se spontanimi splavi omogoča povečanje pogostosti uspešnih porodov s faktorjem 2 do 3.
Poročali so tudi o učinkovitosti plazmafereze, intravenskega imunoglobulina, uporabe pripravkov prostaciklina, fibrinolitičnih sredstev, pripravkov ribjega olja pri ženskah z porodnično patologijo. Veliko upanja je namenjenih heparinom z nizko molekulsko maso, pa tudi uvedbi novih metod antikoagulantne terapije, ki temeljijo na uporabi arginalov, hiruidinov, antikoagulantnih peptidov, antitrombocitnih sredstev (monoklonska protitelesa na trombocite, RGD peptide) in drugih. „Nil actum reputans, si quid superessit agendum“ („Ne razmišljajte o tem, kaj je še treba storiti“, lat.).
Racionalno preprečevanje, zgodnje odkrivanje, pravočasno in ustrezno zdravljenje različnih trombofilij bo zmanjšalo število trombotičnih zapletov pri porodnično ginekoloških bolnikih.
Leidenova analiza mutacije
Leiden Factor V je beljakovina, ki se oblikuje v jetrih in je vključena v proces strjevanja krvi. Njegovo drugo ime je proaccelerin. Če pride do okvare gena, ki kodira F5, se protein ne razcepi z drugo komponento hemostaze - proteina C. Nosilci takšne mutacije so nagnjeni k povečanemu strjevanju krvi in trombozi.
Možno je identificirati gensko napako FV Leiden tako, da opravimo analizo v laboratoriju MSC na Taganskaya. Naš center je specializiran za preučevanje, diagnosticiranje in zdravljenje patologij hemostaze.
Analiza cen za Leidenovo mutacijo *
- 3 500 Р Začetno posvetovanje s hemostaziologom
- 2 500 Р Ponavljajoče se posvetovanje s hemostaziologom
- 1000 R Analiza za mutacije v genu faktor V (FV Leiden)
- 300 P Zbiranje krvi
Izračun stroškov zdravljenja Vse cene
* Sprejeti bolniki, starejši od 18 let.
Zakaj predpisati krvni test za faktor V Leiden
Polimorfizem (sprememba) v genu F5 diagnosticiramo pri 20-50% ljudi s ponavljajočo se trombozo in porodniškimi zapleti. Tveganje za blokado krvnih žil se s starostjo poveča, med nosečnostjo, ob jemanju hormonov, poškodb in kirurških posegov.
Ker je bolnik nosilec Leidenove mutacije, bo lahko zdravnik predpisal preventivno terapijo v fazi priprave za operacijo. Ali uporabite posebno taktiko za upravljanje nosečnosti. Tudi ljudje z okvaro F5 imajo vseživljenjski vnos antikoagulantov - zdravil, ki ščitijo pred nastankom krvnih strdkov.
Leidenova mutacija in nosečnost
Leidenova mutacija in nosečnost
Dr. Abaeva Inna Sergeevna
Trombofilna stanja v porodništvu so eden od pomembnih vzrokov za spontani splav in fetoplacentno insuficienco. Trombofilija je povečana nagnjenost človeškega telesa k tvorbi krvnih strdkov. Lahko je pridobljena in dedna (prirojena). Izraz bolezni pri nosilcih genetskih trombofilnih mutacij je v veliki meri odvisen od starosti, spola, okoljskih dejavnikov in drugih mutacij. Nosilci alela za bolezen ne smejo imeti kliničnih simptomov bolezni, dokler se ne pojavijo zunanji dejavniki. Slednje vključujejo nosečnost, poporodno obdobje, imobilizacijo, kirurgijo, travmo, tumorje, hormonska zdravila za kontracepcijo ali nadomestno zdravljenje.
Mutacija faktorja V je postala najpogostejši genetski vzrok trombofilije v evropski populaciji. Najprej jo je identificirala in opisala skupina znanstvenikov, ki so delali v mestu Leiden (Nizozemska). Od tu je dobila ime - "Leidenova mutacija". Leidenova mutacija. To se je zgodilo leta 1993. Mutacija gena za koagulacijski faktor Leiden V je označena z zamenjavo nukleotidnega gvanina z nukleotidnim adeninom na položaju 1691. To vodi do zamenjave amino kisline arginina z aminokislino glutaminom na položaju 506 v proteinski verigi, ki je produkt tega gena. S to substitucijo se faktor V ne razdeli z naravnim antikoagulantnim proteinom C na položaju 506, kot je normalno, ampak postane odporno na njegovo delovanje. Obstaja odpornost faktorja V na protein C. Ta pogoj se imenuje odpornost na APC. Zaradi te odpornosti se koncentracija V faktorja koagulacijskega sistema v krvi poveča, kar vodi do tromboze.
Če pride do mutacije faktorja V, obstaja vseživljenjsko tveganje za trombozo, ki je skoraj 8-krat večja kot brez mutacije, pri homozigotnem prevozu pa skoraj 90-krat, v normalnem stanju pa nosilec Leydenove mutacije morda nima tromboze. Tromboza se razvije v prisotnosti dodatnih dejavnikov tveganja: nosečnosti, jemanja hormonskih kontraceptivov, povečanja ravni homocisteina, mutacij MTHFR in protrombinskega gena, antifosfolipidnih protiteles. Pomembno je omeniti, da sama homocisteinemija vodi v razvoj odpornosti na APC, zato ta kombinacija postane še posebej nevarna. Poleg tega je kombinacija Leidenove mutacije z mutacijo protrombinskega gena G20210A pogostejša, kot bi bilo pričakovano z naključno porazdelitvijo. Vse to kaže na pomembnost dokaj popolnega pregleda pacienta, kadar sumimo na trombofilno stanje. Prisotnost Leidenove mutacije povečuje verjetnost nastanka številnih zapletov nosečnosti: spontani splav v zgodnjih fazah nosečnosti (tveganje se poveča 3-krat), zapoznel razvoj ploda, pozna toksikoza (gestoza) in placentna insuficienca. Najpogosteje ženske z Leidenovo mutacijo kažejo trombozo v posteljici, kar je razlog za povečano tveganje za nastanek vseh zgoraj omenjenih zapletov. Eden od najbolj nevarnih zapletov hormonskih kontraceptivov so tromboza in trombembolija. Izkazalo se je, da so mnoge ženske s takšnimi zapleti heterozigotni nosilci Leidenove mutacije. Med jemanjem hormonskih kontraceptivov se tveganje za trombozo poveča za 6 do 9 krat. Če ima bolnik Leidenovo mutacijo, se tveganje za razvoj tromboze med jemanjem kontracepcijskih sredstev poveča za 30-50 krat. Zato je treba preveriti prisotnost Leidenove mutacije vseh žensk, ki jemljejo hormonske kontraceptive, ali pa jih bodo sprejele.
Tromboza je eden od groznih zapletov pooperativnega obdobja. Zagovorniki genetike (genomika) predlagajo preiskavo za prisotnost Leidenove mutacije vseh bolnikov, ki se pripravljajo na večje operacije (miom maternice, carski rez, ciste na jajčnikih itd.).
Presejalni testi za ugotavljanje vzrokov trombofilije so potrebni v primerih, ko so:
družinska anamneza tromboembolije pri 40 letih pri sorodnikih;
zanesljive epizode venske in / ali arterijske tromboze pred 40. letom starosti;
ponavljajočo se trombozo pri pacientu in bližnjih sorodnikih;
tromboembolični zapleti med nosečnostjo in po porodu s hormonsko kontracepcijo;
ponavljajoče se izgube nosečnosti, mrtvorojenost, intrauterina zaostajanje v rasti, ablacija placente;
zgodnji nastop predeklampsije, sindrom HELLP.
Preprečevanje razvoja teh zapletov je imenovanje aspirina, ki se začne že pred nastopom nosečnosti, in zdravila LMWH. Takšno zdravljenje je varno za plod in lahko dramatično zmanjša možnosti za neželen izid nosečnosti.
MUTACIJA LEIDEN
Nagnjenost k povečani koagulaciji in nastanku krvnih strdkov (trombofilija) je globalni problem, glavni vzrok smrti in invalidnosti v mnogih razvitih državah sveta. Po svetovnih podatkih je pogostnost venske tromboze 1-2 primera na 1000 ljudi letno.
Trenutno so dobro preučene različne oblike trombofilije, identificirana je dedna komponenta bolezni, vzroki bolezni pa so bili ugotovljeni na molekularni genetski ravni. Najpomembnejše in najpogostejše dedne okvare v hemostatskem sistemu, ki povzročajo trombofilijo, so polimorfizmi v genih, ki kodirajo koagulacijski faktor 5 (F5) in koagulacijski faktor 2 (F2, protrombin). Prisotnost dveh polimorfizmov istočasno poveča tveganje za trombozo skoraj 100-krat.
Klinični pomen analize mutacij v genih F5, F2
Hiperkoagulacija zaradi mutacij v genih, ki kodirajo faktorje koagulacije F5 in F2, vodi do visoke občutljivosti na trombozo. Značilne klinične manifestacije trombofilije, ki jih povzročajo ti polimorfizmi, so globoka venska tromboza in pljučna tromboembolija (eden najpogostejših zapletov mnogih bolezni, pa tudi pooperativna in poporodna obdobja); Pogosteje so prizadete možganske žile, portalna vena in mrežnice.
Tudi nosilec teh polimorfizmov poveča verjetnost razvoja toksikoze med nosečnostjo, placentno insuficienco, zapoznel razvoj ploda in mrtvorojenost. Obstajajo dokazi o povečanju pogostnosti pojavljanja teh polimorfizmov pri ženskah z običajnimi spontanimi splavi, zlasti v drugem trimesečju nosečnosti. Mutacije F5, F2 genov so zanesljivo povezane z zgodnjim in poznim spontanim splavom. Eden od dejavnikov tveganja za trombofilijo pri nosilcih teh mutacij je uporaba kombiniranih peroralnih kontraceptivov.
Biologija in medicina
Leidenova mutacija
Za pogosto pojavljajoče se anomalije faktorja V (Leidenova mutacija) je značilno povečano strjevanje krvi, pri čemer ta faktor postane odporen na delovanje beljakovin C. Ta napaka je prisotna pri 20-50% bolnikov z rekurentno vensko trombozo in embolijo.
Ugotovljeno je bilo, da pri nekaterih bolnikih z rekurentno vensko trombozo in embolijo dodatek aktiviranega proteina C v plazmo ne povzroči podaljšanja APTT. Nato je bila pri vseh teh bolnikih ugotovljena ista mutacija gena faktorja V: zamenjava arginina z glutaminom na poziciji 506. Istočasno pa je kraj razcepitve faktorja V z proteinom C izginil in učinek aktiviranega faktorja V je podaljšan.
Približno 3% populacije je heterozigotno za ta gen; Ocenjuje se, da je 25% primerov ponavljajoče se globoke venske tromboze in pljučne embolije povezana s to mutacijo. Ta napaka je nevarna sama po sebi in v kombinaciji z drugimi trombogeni dejavniki.
Tako heterozigotnost za ta alel poveča tveganje za vensko trombozo in embolijo v življenju za 7-krat. V kombinaciji z nosečnostjo ali peroralnimi kontraceptivi se tveganje poveča za 15-krat.
Pri homozigotnosti se tveganje za trombozo poveča za 20-krat.
Tveganje se poveča tudi s starostjo in s kombinacijo Leidenove mutacije z drugimi pomanjkljivostmi, ki imajo nizko penetracijo (npr. Pomanjkanje proteina C ali pomanjkanje proteina S).
Odkritje te napake nam omogoča drugačen pogled na številne dejavnike tveganja za vensko trombozo in embolijo, ki so bili ugotovljeni v prejšnjih študijah.
Med kliničnim preskušanjem, zdravniško študijo, so v 3% ameriških zdravnikov odkrili Leidenovo mutacijo. Tisti, ki so kasneje razvili globoko vensko trombozo, so imeli 3-krat pogosteje Leidenovo mutacijo. Osebe s to mutacijo po ukinitvi antikoagulantov (minimalno trajanje tečaja je 3 mesece) pogosteje ponavljajo trombozo.
Faktor 5 (Leidenova mutacija) G1691A
Funkcija:
Kodira beljakovine (faktor V), ki je bistvena sestavina sistema strjevanja krvi.
Patologija:
Leidenova mutacija gena koagulacijskega faktorja V (zamenjava gvanina z adeninom na položaju 1691) vodi do zamenjave arginina z glutaminom na položaju 506 v proteinski verigi, ki je produkt tega gena. Mutacija povzroči odpornost (odpornost) faktorja 5 na enega od glavnih fizioloških antikoagulantov - aktivirane beljakovine C.
Posledica tega je visoko tveganje za trombozo, sistemsko endoteliopatijo, mikrotrombozo in placentni infarkt, oslabljen pretok uteroplacentalne krvi.
Podatki o polimorfizmu:
- pogostost pojavljanja v populaciji - 2-7%;
- pogostnost pojavljanja pri nosečnicah z VTE - 30-50%;
- avtosomno dominantno dedovanje;
Klinične manifestacije:
- nepojasnjena neplodnost, preeklampsija, preeklampsija, prezgodnja odcepitev normalno locirane posteljice, običajen spontani splav, feto-placentna insuficienca, fetalna fetalna smrt, zakasnjeni fetalni razvoj, HELLP-sindrom,
- venske in arterijske tromboze in trombembolije.
Klinična pomembnost:
Genotip GG je norma. Patološki A-alel (GA, AA - genotip) - povečano tveganje za TF in porodne komplikacije.
Ne smemo pozabiti, da kombinacija Leidenove mutacije z nosečnostjo, jemanje hormonskih kontraceptivov, povečanje ravni homocisteina, prisotnost antifosfolipidnih protiteles v plazmi povečuje tveganje za razvoj TF.
Terapija in krvni test za faktor V Leiden (koagulacijski genotip, faktor 5 Leiden)
Kaj je "Leiden Factor V"?
To je mutacija, ki poveča genetsko predispozicijo za razvoj venske tromboze. Lahko povzroči smrt.
Krvavitvena motnja s povečanim tveganjem za nastanek krvnih strdkov se imenuje trombofilija. Trombofilija je prirojeno zdravstveno stanje in izraz vključuje več genetskih bolezni, ki lahko povečajo strjevanje krvi, kar lahko povzroči nastanek krvnih strdkov - krvnih strdkov, ki so nevarni za življenje in zdravje. Stopnja nevarnosti te bolezni je v veliki meri odvisna od kraja, kjer se nahaja tromb.
Včasih nastane tromb zaradi dejstva, da lahko faktor V Leiden povzroči globoko vensko trombozo ali tromboflebitis površinskih ven. Če krvni strdek tvori ali vstopi v krvne žile organov, kot so pljuča, jetra ali možgani, obstaja nevarnost za pacientovo življenje. Krv, ki zamaši krvni obtok, lahko povzroči srčni napad ali kap. Trombofilija pri ženskah lahko povzroči eklampsijo, preeklampsijo ali rojstvo mrtvega otroka.
Pomen testiranja krvi za faktor V Leiden
Krvni test za faktor V Leiden je pomemben za tiste, ki imajo sorodnike z boleznijo, ki jo povzroča ta dejavnik, in za tiste, ki imajo trombozo.
Za vensko trombozo velja, da je poligenska bolezen. To pomeni, da ima lahko tretjina ljudi z dedno trombozo dve ali več genetskih okvar. Faktor V Leiden lahko povzroči smrt ploda ali več splavov.
Analiza faktorja V Leiden se izvede pri pojasnitvi razlogov za vensko tromboembolijo skupaj z analizo protombina 20210 in drugih krvnih preiskav. Zdravnikom pomaga razumeti vzrok krvnih strdkov. Ti testi so še posebej pomembni in koristni, če je bolnik mlajši od 50 let ali če se v medenici, možganih, ledvicah, jetrih ali veni očesa oblikuje krvni strdek.
Prvi presejalni test se izvede za testiranje odpornosti na aktivirano beljakovino C (APC-rezistenca, APC). Če ima oseba odpornost na APC, ima povečano tveganje za trombozo. Praviloma imajo tisti, ki imajo ta odpor, mutacijo, imenovano Leidenov faktor V. Analiza se opravi, da se preveri prisotnost genske mutacije in določi njen tip (in sicer heterozigotna ali homozigotna).
Zdravljenje
Zdravljenje trombofilije se izvaja za zmanjšanje strdkov ali zapletov. Za ugotavljanje različnih vrst trombofilije je bilo opravljenih več testov. Vendar ne smemo pozabiti na spremljanje zdravstvenega stanja in pojasnjevanje vseh značilnosti obstoječe bolezni.
Mutacija leydena, kaj je to
Etiologija in pojav trombofilije. Venska tromboza (MIM št. 188050) je panetnična večfaktorijska bolezen; incidenca se povečuje s starostjo in se spreminja v različnih rasah. Bolezen je redka pri Azijcih in Afričanih in pogostejša pri belcih.
Specifični predisponirajoči dejavniki so staza, endotelna poškodba in povečano strjevanje krvi. Ugotovljeni so bili genetski dejavniki, ki so prisotni pri 25% vseh bolnikov, vključno z napako pri zaviranju koagulacijskih faktorjev in oslabljeni lizi strdkov. Leidenov faktor V se pojavi v 12–14%, mutacije v protrombinskem genu pri 6–18% in pomanjkanje antitrombina III ali proteina C ali S pri 5–15% bolnikov z vensko trombozo.
Mutacija Arg506Gln v genu FV, faktor V Leiden, se pojavi pri 2-15% zdravih ljudi v evropskih populacijah; najpogosteje med Švedi in Grki, redkeje med Azijci in Afričani. Faktor V Leiden je očitno nastal kot posledica mutacij v predniku po ločitvi europeodidov od negroidov in mongoloidov.
Pomanjkanje beljakovin C - panevropska bolezen s pogostnostjo 0,2-0,4%. Mutacije v genu PROC običajno zmanjšajo aktivnost beljakovin pod 55% normale.
Patogeneza trombofilije
Koagulacijski sistem ohranja natančno ravnovesje tvorbe strdka in inhibicije; če pa koagulacija prevlada nad sistemom za zaviranje koagulacije in fibrinolizo, se pojavijo venski trombi. Proteaze in proteinski kofaktorji koagulacijske kaskade se aktivirajo na mestu poškodbe in tvorijo fibrinski strdek, nato pa morajo biti inaktivirani, da se prepreči širjenje koagulacije. Aktivirani faktor V, kofaktor faktorja X, pospeši pretvorbo protrombina v trombin.
Faktor V je inaktiviran z aktiviranim proteinom C, ki razdeli aktivni faktor V na tri mesta (Arg306, Arg506 in Arg679). Prva je cepitev v položaju Arg506, ki pospeši cepitev na dveh drugih točkah; cepitev na točki Arg506 zmanjša aktivacijsko funkcijo faktorja V, medtem ko cepitev na položaju Arg306 ustavi svojo funkcijo. Protein S, kofaktor proteina C, pospeši inaktivacijo aktivnega faktorja V s proteinom C in poveča cepitev na položaju Arg306.
Mutacija faktorja V Leiden vodi do izgube točke prepoznavanja proteina C v aktivnem faktorju V, kar zmanjšuje njegovo razcepitev in inaktivacijo in predispozicijo bolnika na trombofilijo. Tveganje za trombofilijo je večje pri bolnikih, ki so homozigotni za faktor V Leiden; Doživljenjsko tveganje za vensko trombozo za heterozigote in homozigote za faktor V Leiden je približno 10% oziroma 80%.
Podedovani primanjkljaj proteina C je posledica mutacij v kodirni sekvenci in kontrolnih elementih gena PROC. Večina mutacij je sporadičnih, čeprav so se v tej populaciji pojavile nekatere, na primer, francosko-kanadske mutacije 3363 in to zaradi prednika. V nasprotju z Leiden V mutacijo, ki vodi v povečano funkcijo, mutacije v genu PROC motijo delovanje proteina C, zmanjšujejo inaktivacijo aktivnih faktorjev koagulacije V in VIII ter predispozicijo nastanku krvnih strdkov.
Prisotnost dveh mutiranih alelov v genu PROC ponavadi vodi do fulminantne purpure, oblike razširjene intravaskularne koagulacije, ki je pogosto smrtna, če je ne prepozna in se zdravljenje ne izvede. Heterozigotne mutacije proteina C so nagnjene k trombofiliji, kar poveča tveganje za vensko trombozo v življenju do 20-75%.
Na splošno velja za bolnike heterozigotne za Leidenove polimorfizme genskih mutacij faktorja V ali PROC prehod iz stanja povečane svetilnosti na vensko trombozo zahteva soobstoj genetskih in okoljskih dejavnikov. Negenetski dejavniki - nosečnost, uporaba peroralnih kontraceptivov, kirurški posegi, napredovale starosti, neoplazme, imobilizacija in patologija srca. Genetske anomalije so različne kršitve zaviranja koagulacijskih faktorjev in motenj lize strdka.
Fenotip in razvoj trombofilije
Čeprav se krvni strdki lahko tvorijo v vsaki veni, se najpogosteje pojavijo na območjih poškodb, v velikih venskih sinusih ali v presečiščih žepov ventilov v venah nog. Krvni strdki spodnjih okončin so običajno omejeni na žile zadnjega dela spodnjega dela noge, v približno 20% primerov pa se raztezajo na bolj proksimalne žile.
Prekrivanja globokih žil na nogi lahko povzročijo otekanje, vročine, pordelost, bolečino, napihnjenost površinskih žil in razširjene venske kolaterale, čeprav mnogi bolniki nimajo simptomov.
Po tvorjenju se tromb lahko širi vzdolž vene in končno blokira druge žile, povzroči embolijo, se odstrani s fibrinolizo ali organizira in po možnosti rekanalizira. Embolija je resen zaplet in je lahko smrtna, če prekriva arterijski sistem pljuč; pljučna embolija se pojavi pri 5–20% bolnikov, ki imajo najprej globoko vensko trombozo (GWT) (tele žile).
V nasprotju s tem pa proksimalni tromb vene podaljšuje venski vračanje in povzroča posttrombotični sindrom, za katerega so značilne bolečine v nogah, edemi in pogosto nastajanje kožnih razjed.
Z izjemo možnega povečanja tveganja za ponovitev bolezni, so simptomi, potek in rezultati pri bolnikih z mutacijami v genu PROC in faktor V Leiden podobni drugim bolnikom s trombofilijo. Na splošno imajo nezdravljeni bolniki s trombozo proksimalne vene 40% tveganje za ponavljajočo se vensko trombozo.
Značilnosti fenotipskih manifestacij trombofilije:
• starost nastopa: zrelost
• Globoko vensko trombozo
Zdravljenje trombofilije
Diagnozo globoke venske tromboze (GHT) na nogah je težka, ker bolniki pogosto nimajo simptomov, večina testov pa je relativno neobčutljiva, dokler se strdek ne razteza bližje globokim žilam telet. Najpogosteje se za diagnosticiranje globoke venske tromboze (GVT) uporablja duplex ultrasonografija žil; tromb se zazna bodisi z neposrednim vidnim opazovanjem bodisi logično, če se vena med stiskanjem ne zoži. Doppler ultrazvok lahko zazna nenormalen pretok krvi v žilah.
Faktor V Leiden se lahko diagnosticira neposredno z analizo DNK ali pa se domneva, da temelji na definiciji aktivne beljakovine C. Pomanjkanje beljakovin C se diagnosticira z merjenjem njegove aktivnosti; mutacije v genu PROC določimo z neposredno analizo gena.
Zdravljenje v akutnem obdobju je namenjeno zmanjšanju širjenja krvnega strdka in z njim povezanih zapletov, zlasti pljučne embolije; ponavadi vključuje antikoagulante in povišan položaj prizadete okončine. Nadaljnje zdravljenje se osredotoča na preprečevanje ponavljajoče se venske tromboze z ugotavljanjem in izboljšanjem občutljivosti in preprečevanjem strjevanja krvi. Še naprej se razvijajo smernice za zdravljenje bolnikov s pomanjkanjem proteina C in Leidenovim faktorjem V.
Vsi bolniki naj bi se vsaj tri mesece zdravili z antikoagulantnimi zdravili. Še vedno ni jasno, kako dolgo naj bolniki z enim samim mutantnim alelom dobivajo zdravljenje z antikoagulanti, vendar pa imajo bolniki s ponavljajočim se primerom venske tromboze običajno podaljšan, morda celo doživljenjski sprejem antikoagulantov.
Nasprotno pa homozigotni bolniki za faktor V Leiden, kot tudi homozigoti za druge mutacije ali kompleksne heterozigote (kot na primer pri bolniku) zahtevajo podaljšan vnos antikoagulantov po prvi epizodi.
Tveganja dedovanja trombofilije
Vsak otrok v paru, če je eden od staršev heterozigoten za faktor V Leiden, ima 50% tveganje, da deduje mutantni alel. Z 10-odstotno penetracijo ima vsak otrok 5-odstotno tveganje za razvoj venske tromboze skozi vse življenje.
Vsak otrok v paru, če je eden od staršev heterozigoten za mutacijo PROC, ima tudi 50% tveganje, da deduje mutantni alel. Ocena pomanjkanja penetranta proteina C je od 20 do 75%; zato ima vsak otrok 10-38% tveganje za razvoj venske tromboze med življenjem.
Zaradi nepopolne penetracije in razpoložljivosti učinkovite terapije za heterozigotne nosilce mutacij Leidenovega faktorja V in PROC se prenatalna diagnostika redko izvaja, razen potrebe po odkrivanju homozigotnih ali sestavljenih heterozigotnih mutacij v genu PROC. Prenatalno odkrivanje homozigotov ali spojin heterozigotov za mutacije PROC je koristno zaradi resnosti bolezni in hitre potrebe po zdravljenju v neonatalnem obdobju.
Primer trombofilije. ZH.ZH., 45-letni poslovnež francosko-švedskega izvora, je imel dan po potovanju čez Pacifik. Njegova desna noga je bila otekla in vroča na dotik. Nadaljnje študije so pokazale tromb v poplitealnih in ilijačnih venah in embolijo pljučnih ven. Starši J.-J. opazili vensko trombozo nog, in moja sestra je umrla zaradi pljučne embolije med nosečnostjo. Glede na starost J.J. in družinska anamneza, zdravnik je sumil, da ima dedno nagnjenost k trombofiliji.
Preiskava za podedovane vzroke trombofilije je pokazala, da je bolnik nosilec Leidenove mutacije faktorja V. Nadaljnje raziskave drugih družinskih članov so identično mutacijo identificirale v heterozigotnem stanju njegovega očeta, umrle sestre in zdravega starejšega brata. Poleg tega je bil sam bolnik, njegova mati, umrla sestra in zdrava starejša sestra heterozigotni za mutacijo v okvirskem premiku (3363insC) v genu PROC, ki kodira beljakovino C. Tako je bil bolnik dvojni heterozigot v dveh različnih genih, ki predisponirajo trombozi.
- Vrnite se na vsebino rubrike "genetika" na naši spletni strani
Faktor strjevanja krvi 5 (F5). Odkrivanje mutacije G1691A (Arg506Gln)
Oznaka je povezana z odpornostjo na delovanje aktiviranega proteina C sistema strjevanja krvi (Leidenova mutacija). Raziskuje se za ugotavljanje genetske občutljivosti na tromboembolijo, trombozo, preeklampsijo, trombembolične zaplete med nosečnostjo, ishemično kap. Ima prognostično vrednost pri jemanju peroralnih kontraceptivov in hormonske nadomestne terapije.
Ime gena - F5
Lokalizacija gena na kromosomu - 1q24.2
Funkcija genov
Gen F5 kodira koagulacijski faktor V (Leidenov faktor), glavni plazemski protein, ki uravnava strjevanje krvi (koagulacijo), ki deluje kot kofaktor pri pretvorbi protrombina v trombin s F10 faktorjem.
Genetski marker F5 G1691A
Mutacija gena F5 se kaže v zamenjavi gvanina (G) z adeninom (A) v položaju 1691 in je označena kot genetski marker G1691A (sinonimi - faktor V Leiden, mutacija Leiden, mutacija Leiden). Posledično se spremenijo tudi biokemične lastnosti encima, pri katerem pride do zamenjave amino kisline arginina z glutaminom.
G1691A - zamenjava gvanina (G) z adeninom (A) na položaju 1691 zaporedja DNA, ki kodira protein F5.
Arg506Gln - zamenjava amino kisline arginina z glutaminom v aminokislinskem zaporedju F5 proteina.
Možni genotipi
Pogostost pojavljanja v populaciji
Pogostost pojavljanja alela A je od 1 do 8% pri različnih populacijah.
Združenje označevalcev bolezni
- Trombembolija
- Tromboza
- Preeklampsija
- Trombembolični zapleti med nosečnostjo
- Ishemična kap
- Tveganje za trombembolične zaplete pri jemanju peroralnih kontraceptivov in hormonske nadomestne terapije
Opis
Sistem hemostaze je kombinacija biokemičnih procesov, ki zagotavljajo tekoče stanje krvi, ohranjajo njene normalne reološke lastnosti (viskoznost), preprečujejo in ustavljajo krvavitve. Vključuje dejavnike koagulacije, naravne antikoagulantne in fibrinolitične sisteme krvi. Običajno so procesi v njem uravnoteženi, kar zagotavlja tekoče stanje krvi. Premestitev tega ravnovesja zaradi notranjih ali zunanjih dejavnikov lahko poveča tveganje za krvavitev in trombozo, to je trombofilijo.
Dedna trombofilija (patologija, ki povzroča povečano nagnjenost k trombozi) je ena najpogostejših genetskih motenj. Pogosto ostane nediagnosticiran in se ponavadi kaže v obliki globoke venske tromboze in venske trombembolije. Motnje koagulacije pri dedni trombofiliji so v večini primerov posledica sprememb v genu koagulacijskega faktorja II in V, povezanih z znanimi genetskimi označevalci (F2 G20210A, F5 G1691A). Imajo pomembno vlogo pri razvoju trombofilije in s tem povezanih bolezni.
Gen F5 kodira koagulacijski faktor V, plazemski protein, ki nenehno kroži v svoji neaktivni obliki v krvi. Aktivira ga protein-trombin (F2), ki s pomočjo kalcijevih ionov združuje težko in lahko verigo faktorja V. Aktivni faktor V (Va) je glavni protein, ki uravnava koagulacijo (koagulacijo) krvi in deluje kot kofaktor pri pretvorbi protrombina v trombin faktor F10.
Zamenjava adenina z gvaninom v položaju 1691 v genu F5 vodi do zamenjave amino kisline arginina z glutaminom na položaju 506 v molekuli proteina F5, kar je eno od treh področij faktorja V, v katerem se razcepi z naravnim antikoagulantom, aktiviranim proteinom C. S to spremembo V (Leidenova mutacija) se tveganje za nastanek krvnih strdkov bistveno poveča zaradi pomanjkanja možnosti negativne regulacije encima. Mutacija v genu F5 je podedovana avtosomno dominantno, zato se patološki učinek uresniči tudi z eno kopijo poškodovanega gena.
Manifestacija trombofilnih genetskih mutacij je odvisna tudi od starosti, okoljskih dejavnikov in prisotnosti drugih mutacij. Pri nosilcih alelov, ki predisponirajo trombofiliji, se bolezen morda ne bo pojavila pred izpostavljenostjo izzivalnim dejavnikom, kot so nosečnost, uporaba peroralnih kontracepcijskih sredstev, hormonsko nadomestno zdravljenje, dolgotrajna imobilizacija in kajenje.
Poleg povečanega tveganja za trombozo lahko dedna trombofilija poveča verjetnost za razvoj porodničnih in ginekoloških zapletov (ponavljajoči se spontani splav, intrauterina zaostalost v rasti, gestoza itd.).
Po raziskavah Gerhardta et al. (2000), med nosečnicami z anamnezo venske tromboembolije je bila prevalenca faktorja V Leiden 43,7%, v primerjavi z 7,7% med zdravimi ženskami.
Tveganje za nastanek tromboze se poveča s sočasnim prenašanjem mutacije v genu F5 in genetskim markerjem MTHFR (C677T) ter v prisotnosti mutacije 20210G v protrombinskem genu. Takšne kombinacije povečajo tveganje za trombofilijo v zgodnji starosti in prispevajo k hujši trombozi.
V študijah Casas et al. (2004) je bila prikazana povezava Leidenove mutacije z ishemično kapjo.
Po drugi strani pa je lahko Leidenova mutacija koristna z evolucijskega vidika. To se lahko pojasni z dejstvom, da imajo ženske, ki nosijo to mutacijo, prednost, da zmanjšajo tveganje za krvavitev med porodom. Tako je lahko visoka razširjenost potencialno škodljive mutacije v splošni populaciji posledica evolucijske selekcije.
Pravočasna diagnoza genetske dovzetnosti za povečano strjevanje krvi ter zgodnji preventivni in / ali terapevtski ukrepi bodo pomagali preprečiti resne posledice za srčno-žilni sistem in s tem povezane resne bolezni. Poleg tega je preprečevanje trombemboličnih zapletov pomembno pri varnem poteku nosečnosti ob prisotnosti dedne trombofilije.
Razlaga rezultatov
- G / G - genotip, ki ne povzroča povečane koagulacije krvi
- G / A - genotip predispozicije za povečano koagulacijo krvi, v heterozigotni obliki
- A / A - genotip predispozicije za povečano koagulacijo krvi, v homozigotni obliki
Interpretacijo rezultatov študije mora opraviti zdravnik v kombinaciji z drugimi genetskimi, anamnestičnimi, kliničnimi in laboratorijskimi podatki.
Študija je priporočena v kompleksih: