BAR - premalo raziskane, vendar učinkovite antihipertenzivne droge

Iskanje zanesljivega antihipertenziva z minimalnimi neželenimi učinki traja več stoletij. V tem času so bili ugotovljeni vzroki za povečanje tlaka, nastale so številne skupine zdravil. Vsi imajo različne mehanizme delovanja. Najbolj učinkovita pa so zdravila, ki vplivajo na humoralno uravnavanje krvnega tlaka. Najbolj zanesljivi med njimi trenutno veljajo za zaviralce angiotenzinskih receptorjev (BAR).

Zgodovinske informacije

Ena od prvih skupin zdravil, ki vplivajo na humoralno regulacijo tlaka, so bili zaviralci ACE. Toda praksa je pokazala, da niso dovolj učinkoviti. Navsezadnje se snov, ki poveča tlak (angiotenzin 2), proizvaja pod vplivom drugih encimov. V srcu svojega videza prispeva k encimu chymaza. Zato je bilo treba najti zdravilo, ki bi blokiralo proizvodnjo angiotenzina 2 v vseh organih ali bi bilo njegov antagonist.

Leta 1971 je nastalo prvo peptidno zdravilo, saralazin. V svoji strukturi je podobna angiotenzinu 2. Zato se veže na angiotenzinske receptorje (AT), vendar ne povečuje pritiska. Zdravilo najbolje deluje z večjo količino renina. Pri feokromocitomu se pod vplivom saralazina sprosti velika količina adrenalina. Čeprav je to zdravilo učinkovito antihipertenzivno sredstvo, ima številne pomanjkljivosti:

• Sinteza Saralazina je dolgotrajen in drag postopek.
• V telesu ga takoj uničijo peptidaze, deluje le 6-8 minut.
• Zdravilo je treba aplicirati intravensko, s kapljanjem.

Zato ni bila široko porazdeljena. Uporablja se za zdravljenje hipertenzivne krize.

Nadaljevalo se je iskanje učinkovitejšega, dolgotrajnejšega zdravila. Leta 1988 je nastal prvi nepeptidni BAR, losartan. Začela se je množično uporabljati leta 1993.

Kasneje je bilo ugotovljeno, da so blokatorji angiotenzinskih receptorjev učinkoviti za zdravljenje hipertenzije, tudi pri takšnih kombinacijah:

• diabetes tipa 2;
• nefropatija;
• kronično srčno popuščanje.

Večina zdravil v tej skupini ima učinek kratkotrajnega učinka, zdaj pa so nastali različni BARji, ki zagotavljajo dolgoročno zmanjšanje pritiska.

Zakaj in kako BAR znižuje krvni tlak

Funkcijo uravnavanja krvnega tlaka izvaja polipeptid angiotenzina 2, BAR pa so njegovi konkurenti. Vežejo se na receptorje AT, vendar za razliko od angiotenzina 2 ne povzročajo:

• vazokonstriktorsko delovanje;
• sproščanje noradrenalina, adrenalina;
• zadrževanje natrija in vode;
• poveča količino krvi, ki kroži.

Zaviralci receptorjev angiotenzina ne znižajo le krvnega tlaka. Ti in tudi zaviralci ACE:

• izboljšanje delovanja ledvic pri diabetični nefropatiji;
• zmanjšanje hipertrofije levega prekata;
• izboljša krvni obtok pri kroničnem srčnem popuščanju.

BAR se uporablja tudi za preprečevanje ateroskleroze, strukturnih sprememb v tkivih srca in ledvic.

Ustvarili smo veliko BAR-ov in le zdravnik lahko izbere, katera droga je boljša. Navsezadnje se ne razlikujejo le po svoji strukturi.

Zaviralci receptorjev angiotenzina so lahko aktivne oblike zdravil in predzdravil. Na primer, valsartan, telmisartan, eprosartan imajo farmakološko aktivnost. Kandesartan se aktivira po presnovnih transformacijah.

BAR lahko vsebuje tudi aktivne presnovke. Imajo:

Aktivni presnovki teh zdravil so močnejši in trajajo veliko dlje kot zdravila sama. Na primer, aktivni presnovek losartana deluje 10-40 krat bolj učinkovito.

Tudi BAR se razlikujejo po mehanizmu vezave receptorjev:

• konkurenčni antagonisti (losartan, eprosortan) se reverzibilno vežejo na receptorje;
• nekonkurenčnih antagonistov (valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan).

Trenutno potekajo klinične študije o tem, kako natančno BAR učinkuje na receptorje.

Pomembno vedeti! Trenutno je raziskava BAR šele začela in se bo končala ne prej kot v štirih letih. Vendar pa je že znano, da jih med nosečnostjo ni mogoče jemati, dvostranske stenoze ledvičnih arterij, hiperkalemijo.

Značilnosti uporabe palice

Za razliko od saralazina, nova zdravila imajo daljši učinek, lahko jih jemljemo v obliki tablet. Moderni blokatorji angiotenzinskih receptorjev se dobro vežejo na beljakovine plazme. Minimalno trajanje odstranitve iz telesa je 9 ur.

Lahko jih vzamete ne glede na obrok. Največja količina zdravila v krvi je dosežena po 2 urah, pri stalni uporabi pa je stacionarna koncentracija nastavljena v enem tednu.

BAR se uporablja tudi za zdravljenje hipertenzije, če so zaviralci ACE kontraindicirani. Odmerek je odvisen od vrste izbranega zdravila in posameznih značilnosti bolnika.

Priporočite BAR previdno, saj trenutno potekajo raziskave in vsi neželeni učinki niso bili ugotovljeni. Najpogosteje predpisana:

• valsartan;
• irbesartan;
• kandesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Čeprav so vsa ta zdravila blokatorji angiotenzina 2, je njihov učinek nekoliko drugačen. Pravilno izbrati najbolj učinkovito zdravilo, odvisno od posameznih značilnosti bolnika lahko le zdravnik.

Valsartan

Predpisana je za zdravljenje hipertenzije. Blokira samo receptorje AT-1, ki so odgovorni za zvišanje žilne stene. Po enkratnem nanosu se učinek pojavi po 2 urah, odmerek pa predpiše zdravnik glede na individualne značilnosti pacienta, saj lahko v nekaterih primerih zdravilo poškoduje.

1. Pred uporabo je obvezen popravek kršitev metabolizma soli in soli. Pri hiponatriemiji lahko uporaba diuretikov valsartan povzroči dolgotrajno hipotenzijo.
2. Pri bolnikih z renovaskularno hipertenzijo je treba nadzorovati koncentracijo serumskega kreatinina in sečnine.
3. Ker se zdravilo večinoma izloča z žolčem, ga ne priporočamo za obstrukcijo žolčnika.
4. Valsartan lahko povzroči kašelj, drisko, edem, motnje spanja in zmanjšan libido. Z njegovo uporabo znatno poveča tveganje za virusne okužbe.
5. Med jemanjem zdravila priporočamo, da bodite previdni pri opravljanju potencialno nevarnih del, pri vožnji avtomobila.

Zaradi nezadostnega znanja, se valsartan ne predpisuje otrokom, ki so noseči ali dojijo. Uporabljajte previdno pri drugih zdravilih.

Irbesartan

Zmanjšuje koncentracijo aldosterona, odpravlja vazokonstriktorski učinek angiotenzina 2, zmanjšuje obremenitev srca. Vendar ne zavira kinaze, ki uničuje bradykin. Največji učinek zdravila je 3 ure po dajanju. S prenehanjem terapevtskega poteka krvnega tlaka postopoma vrne na svojo prvotno vrednost. Za razliko od večine BAR, irbesartan ne vpliva na presnovo lipidov in zato ne preprečuje razvoja ateroskleroze.

Zdravilo je treba jemati vsak dan ob istem času. Če ste zamudili sprejem, potem naslednjič odmerka ne morete podvojiti.

Irbesartan lahko povzroči:

Za razliko od valsartana se lahko kombinira z diuretiki.

Candesartan

Zdravilo širi krvne žile, zmanjšuje srčni utrip in ton žilne stene, izboljšuje ledvični pretok krvi, pospešuje izločanje vode in soli. Antihipertenzivni učinek se pojavi postopoma in traja en dan. Odmerek se izbira posamezno glede na različne dejavnike.

1. Pri hudi ledvični odpovedi se zdravljenje začne z majhnimi odmerki.
2. V primeru bolezni jeter se zdravilo priporoča previdno, saj je presnovek, ki nastane v jetrih, najbolj aktiven.
3. Nezaželeno je kombinirati kandesartan z diuretiki, lahko se razvije trajna hipotenzija.

Zdravilo ni priporočljivo za nosečnice, doječe matere in otroke zaradi nezadostnega znanja. Absolutna kontraindikacija za uporabo kršitev ledvic in jeter.

Losartan kalij

Poleg tega, da ta BAR učinkovito znižuje krvni tlak, poveča izločanje vode in natrija iz telesa, znižuje koncentracijo sečne kisline v krvi. Da bi dosegli pozitiven učinek pri zdravljenju hipertenzije, se priporoča dolgotrajno zdravljenje vsaj 3 tedne. Odmerek izberemo individualno in je odvisen od več dejavnikov:

1. Prisotnost spremljajočih bolezni. Ko jetrna, ledvična odpoved predpiše minimalno količino.
2. Pri kombiniranem zdravljenju losartana in diuretikov dnevni odmerek ne sme preseči 25 mg.
3. Če se pojavijo neželeni učinki (omotica, hipotenzija), se količina zdravila ne zmanjša, ker imajo šibek in spreminjajoč se značaj.

Čeprav zdravilo nima izrazitih neželenih učinkov in kontraindikacij, ni priporočljivo med nosečnostjo, dojenjem, otroki. Optimalni odmerek izbere zdravnik.

Telmisartan

Eden od najmočnejših BAR. Lahko izloči angiotenzin 2 iz vezave na receptorje AT 1, vendar ne kaže afinitete za druge receptorje AT. Odmerek je predpisan individualno, saj je v nekaterih primerih celo majhna količina zdravila dovolj velika, da povzroči hipotenzijo. Za razliko od losartana in kandesartana se odmerek ne spremeni, če so ledvice oslabljene.

Ne priporočamo telmisartana:

• bolnikih s primarnim aldosteronizmom;
• s hudo okvaro delovanja jeter in ledvic;
• nosečnice, doječe otroke in mladostnike.

Telmisartan lahko povzroči drisko, dispepsijo in angioedem. Uporaba zdravila sproži razvoj nalezljivih bolezni. Lahko se pojavi bolečina v spodnjem delu hrbta, v mišicah.

Pomembno vedeti! Največji antihipertenzivni učinek se doseže ne prej kot en mesec po začetku zdravljenja. Zato ni mogoče povečati odmerka telmisartana, če zdravljenje v prvih tednih ni učinkovito.

Eprosartan

Pri zdravih ljudeh eprosart zavira delovanje angiotenzina 2 na krvni tlak, ledvični krvni pretok in izločanje aldosterona. V primeru arterijske hipertenzije zagotavlja stalen in blag hipotenzivni učinek, ki traja ves dan. Po zaužitju prvega odmerka se ne pojavi ortostatska hipotenzija (zmanjšanje tlaka pri spreminjanju položaja telesa). Nenadne prekinitve vnosa ne spremlja huda hipertenzija. Eprosartan ne vpliva na srčno frekvenco, ravni sladkorja v krvi. Zato ni posebnega kliničnega pomena pri zdravljenju hipertenzije pri sladkorni bolezni, tahikardiji.

Eprosartan je učinkovit za zdravljenje primarne hipertenzije. Priporočljivo je pri ledvični odpovedi različne stopnje.

Če se uporabljajo, se lahko pojavijo neželeni učinki:

• omotica;
• driska;
• rinitis;
• glavobol;
• kašelj;
• kratka sapa;
• bolečine v prsih.

Ti neželeni učinki so kratkotrajni, ni potrebno dodatno zdravljenje ali pa se zdravilo ukine.

Eprosartan ni priporočljiv za nosečnice, otroke s primarnim hiper aldosteronizmom s stenozo ledvične arterije.

Pomembno je, da se spomnite! Akcija BAR se še proučuje. Zato jih ne priporočamo otrokom, ki so noseči, v kombinaciji z drugimi zdravili. Ugotovljeni neželeni učinki so manjši, vendar lahko le zdravnik predpiše terapevtski potek, saj sta odmerek in trajanje zdravljenja odvisna od različnih dejavnikov, vključno z mehanizmom delovanja zdravil, povezanih z BAR.

Farmakološka skupina - antagonisti receptorjev angiotenzina II (AT₁-podtip

Pripravki podskupin so izključeni. Omogoči

Opis

Antagonisti receptorjev angiotenzina II ali AT blokatorji₁-receptorji - ena od novih skupin antihipertenzivnih zdravil. Združuje zdravila, ki uravnavajo delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) z medsebojnim delovanjem z receptorji za angiotenzin.

RAAS ima pomembno vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije in kroničnega srčnega popuščanja (CHF) ter številnih drugih bolezni. Angiotenzini (iz angiovaskularne in tenziološke napetosti) - peptidi, ki nastanejo v telesu iz angiotenzinogena, ki je glikoprotein (alfa)₂-globulin) krvne plazme, sintetizirane v jetrih. Pod vplivom renina (encima, ki je nastal v jukstaglomerularnem aparatu ledvic), je angiotenzinogen polipeptid, ki ne deluje na presor, hidroliziran, da se tvori angiotenzin I, biološko neaktivni dekapeptid, ki se enostavno prenaša. Pod delovanjem angiotenzinske konvertaze (ACE), ki se oblikuje v pljučih, se angiotenzin I pretvori v oktapeptid - angiotenzin II, ki je visoko aktivna endogena presorska spojina.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima močan vazokonstriktorski učinek, povečuje okroglo žarišče, povzroča hitro povišanje krvnega tlaka. Poleg tega stimulira izločanje aldosterona in v visokih koncentracijah poveča izločanje antidiuretičnega hormona (povečana reapsorpcija natrija in vode, hipervolemija) in povzroči simpatično aktivacijo. Vsi ti učinki prispevajo k razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se hitro presnavlja (razpolovni čas je 12 min), pri čemer sodeluje aminopeptidaza A z nastankom angiotenzina III in nadalje pod vplivom aminopeptidaze N-angiotenzina IV, ki ima biološko aktivnost. Angiotenzin III spodbuja nastajanje aldosterona v nadledvičnih žlezah, ima pozitivno inotropno aktivnost. Zdi se, da je angiotenzin IV vključen v regulacijo hemostaze.

Znano je, da poleg sistemskega krvnega pretoka RAAS, katerega aktivacija vodi do kratkoročnih učinkov (vključno z vazokonstrikcijo, zvišanim krvnim tlakom, izločanjem aldosterona), obstajajo lokalni (tkivni) RAAS v različnih organih in tkivih, vključno z v srcu, ledvicah, možganih, krvnih žilah. Povečana aktivnost tkivnega RAAS povzroča dolgoročne učinke angiotenzina II, ki kažejo strukturne in funkcionalne spremembe v tarčnih organih in vodijo v razvoj takšnih patoloških procesov, kot so hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotična žilna lezija, poškodbe ledvic itd.

Trenutno je bilo dokazano, da imajo ljudje poleg ACE-odvisne poti pretvorbe angiotenzina I v angiotenzin II tudi alternativne načine - s sodelovanjem s himazami, katepsinom G, toninom in drugimi serinskimi proteazami. Chymases, ali kimotripsin podobne proteaze, so glikoproteini z molekulsko maso okoli 30.000.Kimase imajo visoko specifičnost glede na angiotenzin I. V različnih organih in tkivih prevladujejo bodisi ACE-odvisni ali alternativni načini nastajanja angiotenzina II. Tako je bila v človeškem miokardialnem tkivu odkrita srčna proteinska serina, njena DNA in mRNA. Hkrati je največja količina tega encima vsebovana v miokardiju levega prekata, kjer je na poti chymase več kot 80%. Chiamase-odvisna tvorba angiotenzina II prevladuje v miokardnem intersticiju, adventitiji in žilnem mediju, medtem ko je ACE-odvisna - v krvni plazmi.

Angiotenzin II lahko nastane tudi neposredno iz angiotenzinogena preko reakcij, ki jih katalizira plazminogenski aktivator tkiva, tonin, katepsin G itd.

Menijo, da ima aktiviranje alternativnih poti za nastanek angiotenzina II pomembno vlogo v procesih kardiovaskularnega preoblikovanja.

Fiziološki učinki angiotenzina II, tako kot drugi biološko aktivni angiotenzini, se izvajajo na celičnem nivoju s pomočjo specifičnih receptorjev za angiotenzin.

Doslej so ugotovili obstoj več podtipov angiotenzinskih receptorjev: АТ₁, AT₂, AT₃ in AT₄ in drugi

Pri ljudeh so identificirali in najbolj raziskali dva podtipa receptorjev, vezanih na membrano in receptorjev G-proteinov, angiotenzin II - podtipov AT.₁ in AT₂.

AT₁-receptorji so lokalizirani v različnih organih in tkivih, predvsem v gladkih mišicah krvnih žil, srca, jeter, skorji nadledvične žleze, ledvic, pljuč, v nekaterih delih možganov.

Večino fizioloških učinkov angiotenzina II, vključno z neželenimi učinki, posredujejo protitelesa.₁-receptorji:

- arterijsko vazokonstrikcijo, vključno z vazokonstrikcija ledvičnih glomerularnih arteriolov (zlasti tistih, ki so odtekle), povečanje hidravličnega tlaka v glomerulih ledvic,

- povečano reabsorpcijo natrija v proksimalnih ledvičnih tubulih, t

- izločanje aldosterona s skorjo nadledvične žleze,

- izločanje vazopresina, endotelina-1,

- povečano sproščanje noradrenalina iz simpatičnih živčnih končičev, aktiviranje simpatično-adrenalnega sistema, t

- proliferacija vaskularnih gladkih mišičnih celic, intimna hiperplazija, hipertrofija kardiomiocitov, stimulacija procesov prestrukturiranja žil in srca.

Pri hipertenziji v ozadju pretirane aktivacije RAAS je AT posredoval₁-učinki angiotenzina II neposredno ali posredno prispevajo k povišanju krvnega tlaka. Poleg tega stimulacijo teh receptorjev spremlja škodljiv učinek angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, vključno z razvojem miokardne hipertrofije, zgostitve arterijske stene itd.

Učinki angiotenzina II, ki jih posredujejo protitelesa₂-Receptorji so bili odkriti šele v zadnjih letih.

Veliko število AT₂-v tkivih zarodka (tudi v možganih). V postnatalnem obdobju je količina AT₂-v človeških tkivih. Eksperimentalne študije, zlasti pri miših, v katerih je bil gen, ki kodira AT, moten₂-receptorji kažejo na njihovo udeležbo v procesih rasti in zorenja, vključno s proliferacijo in diferenciacijo celic, razvojem embrionalnih tkiv in oblikovanjem raziskovalnega vedenja.

AT₂-receptorje najdemo v srcu, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, ledvicah, nekaterih predelih možganov, reproduktivnih organih, vključno s v maternici, atrezirovanny foliklov jajčnikov, kot tudi v koži rane. Pokaže se, da je število AT₂-receptorji se lahko povečajo s poškodbo tkiva (vključno s krvnimi žilami), miokardnim infarktom, srčnim popuščanjem. Menijo, da so ti receptorji lahko vključeni v procese regeneracije tkiva in programirane celične smrti (apoptoza).

Nedavne študije so pokazale, da srčno-žilni učinki angiotenzina II posreduje AT₂-nasproten učinek, ki ga povzroča vzbujanje pri₁-in so relativno blagi. AT stimulacija₂-receptorje spremlja vazodilatacija, vključno z zaviranjem rasti celic supresija celične proliferacije (endotelijske in gladke mišične celice žilne stene, fibroblasti itd.), zaviranje hipertrofije kardiomiocitov.

Fiziološka vloga receptorjev angiotenzina II druge vrste (AT₂) pri ljudeh in njihova povezanost s kardiovaskularno homeostazo trenutno še ni povsem razumljena.

Sintetizirali so visoko selektivne AT antagoniste₂-receptorje (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ki se uporabljajo v eksperimentalnih študijah RAAS.

Drugi receptorji angiotenzina in njihova vloga pri ljudeh in živalih so slabo razumljeni.

AT podtipi so izolirali iz celične kulture mezangije podgan₁-receptorji - AT_1a in AT_1b, različne afinitete za peptidne agoniste angiotenzina II (pri ljudeh teh podtipov ni bilo mogoče najti). AT smo izolirali iz placente podgan._1s-podtip receptorja, katerega fiziološka vloga še ni jasna.

AT₃-na membranah nevronov najdemo receptorje z afiniteto za angiotenzin II, njihova funkcija pa ni znana. AT₄-na endotelijskih celicah. V interakciji s temi receptorji angiotenzin IV stimulira sproščanje inhibitorja plazminogenskega tipa 1 iz endotelija. AT₄-Receptorji so bili najdeni tudi na nevronskih membranah, vklj. v hipotalamusu, verjetno v možganih, posredujejo kognitivne funkcije. Tropic na AT₄-Poleg angiotenzina IV ima angiotenzin III tudi receptorje.

Dolgoročne študije RAAS niso samo pokazale pomembnosti tega sistema pri regulaciji homeostaze, razvoju kardiovaskularne patologije in vplivu na funkcije ciljnih organov, med katerimi so najpomembnejše srce, krvne žile, ledvice in možgani, ampak tudi ustvarjanje zdravil, namenoma delujejo na posamezne povezave RAAS.

Znanstvena podlaga za izdelavo zdravil, ki blokirajo angiotenzinske receptorje, je bila študija zaviralcev angiotenzina II. Eksperimentalne študije kažejo, da so antagonisti angiotenzina II, ki lahko blokirajo njegovo tvorbo ali delovanje in tako zmanjšajo aktivnost RAAS, inhibitorji tvorbe angiotenzina, zaviralci sinteze renina, zaviralci tvorbe ACE ali aktivnosti, protitelesa, antagonisti angiotenzinskih receptorjev, vključno sintetične nepeptidne spojine, specifična blokirna protitelesa₁-receptorje itd.

Prvi blokator receptorjev angiotenzina II, ki je bil uveden v terapevtsko prakso leta 1971, je bil saralazin, peptidna spojina, ki je po strukturi podobna angiotenzinu II. Saralazin je blokiral pritiskanje angiotenzina II in znižal ton perifernih žil, znižal plazemski aldosteron, znižal krvni tlak. Vendar pa do sredine 70. let. izkušnje s saralazinom so pokazale, da ima lastnosti delnega agonista in v nekaterih primerih daje slabo predvidljiv učinek (v obliki prekomerne hipotenzije ali hipertenzije). Istočasno se je pojavil dober hipotenzivni učinek v stanjih, povezanih z visoko stopnjo renina, medtem ko se je v ozadju nizke ravni angiotenzina II ali s hitrim injiciranjem krvni tlak zvišal. Zaradi prisotnosti agonističnih lastnosti, kot tudi zaradi kompleksnosti sinteze in potrebe po parenteralnem dajanju, Saralazin ni prejel široke praktične uporabe.

V začetku devetdesetih je bil sintetiziran prvi ne-peptidni selektivni AT-antagonist.₁-ucinkovito, ce se jemlje peroralno - losartan, ki se uporablja kot antihipertenzivno sredstvo.

Trenutno se v svetovni medicinski praksi uporablja več sintetičnih nepeptidnih selektivnih protiteles ali so v kliničnih preskušanjih.₁-blokatorji - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, medoksomil azilsartan, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan in tazosartan še niso registrirani v Rusiji).

Obstaja več razvrstitev antagonistov receptorjev angiotenzina II: kemijska struktura, farmakokinetične značilnosti, mehanizem vezave receptorjev itd.

Glede na kemijsko strukturo nepeptidnih blokatorjev AT₁-receptorje lahko razdelimo v tri glavne skupine:

- derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil nettrazolovye spojine - telmisartan;

- Spojine, ki niso bifenil nettrazol - eprosartan.

Glede na prisotnost farmakološke aktivnosti, AT blokatorji₁-Receptorji so razdeljeni na aktivne dozirne oblike in predzdravila. Valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan imajo torej farmakološko aktivnost, kileksartan cileksetil pa postane aktiven šele po presnovnih spremembah v jetrih.

Poleg tega AT₁-blokatorji se razlikujejo glede na prisotnost ali odsotnost aktivnih presnovkov. Aktivni presnovki so na voljo v losartanu in tazosartanu. Na primer, aktivni presnovek losartana - EXP-3174 ima močnejši in dolgotrajnejši učinek kot losartan (glede na farmakološko aktivnost EXP-3174 presega losartan za 10 do 40-krat).

V skladu z receptorskim veznim mehanizmom AT blokatorji₁-receptorji (kot tudi njihovi aktivni metaboliti) so razdeljeni na konkurenčne in nekonkurenčne antagoniste angiotenzina II. Tako se losartan in eprosartan reverzibilno vežeta na AT.₁-receptorji in so konkurenčni antagonisti (t.j. pod določenimi pogoji, na primer s povišanimi nivoji angiotenzina II kot odzivom na zmanjšanje BCC, so lahko izseljeni iz veznih mest), medtem ko valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan in aktivni metabolit losartana EXP -3174 delujejo kot nekonkurentni antagonisti in se nepreklicno vežejo na receptorje.

Farmakološki učinek te skupine zdravil je posledica odprave kardiovaskularnih učinkov angiotenzina II, vklj. vazopressorny.

Menijo, da se antihipertenzivni učinek in drugi farmakološki učinki antagonistov receptorjev angiotenzina II realizirajo na več načinov (en neposreden in več posredovanih).

Glavni mehanizem delovanja zdravil te skupine je povezan z blokado AT₁-receptorje. Vsi so zelo selektivni antagonisti AT₁-receptorje. Dokazano je, da je njihova afiniteta za AT₁- presega AT₂-več tisočkrat na receptorje: za losartan in eprosartan več kot tisočkrat, telmisartan - več kot 3 tisoč, irbesartan - 8,5 tisoč, aktivni presnovek losartana EXP - 3174 in kandesartan - 12 tisoč, olmesartan - 12, 5 tisoč, valsartan - 20 tisoč krat.

AT blokada₁-Receptorji preprečujejo razvoj učinkov angiotenzina II, ki jih posredujejo ti receptorji, kar preprečuje škodljive učinke angiotenzina II na vaskularni tonus in ga spremlja znižanje povišanega krvnega tlaka. Dolgotrajna uporaba teh zdravil vodi do oslabitve proliferativnih učinkov angiotenzina II v primerjavi z gladkimi mišičnimi celicami žil, mezangialnimi celicami, fibroblasti, zmanjšanjem hipertrofije kardiomiocitov itd.

Znano je, da je AT₁-receptorji jukstaglomerularnega aparata ledvic so vključeni v regulacijo sproščanja renina (v skladu z načelom negativne povratne informacije). AT blokada₁-povzroča kompenzacijsko povečanje aktivnosti renina, povečano proizvodnjo angiotenzina I, angiotenzina II, itd.

V pogojih visoke vsebnosti angiotenzina II na ozadju blokade AT₁-receptorji manifestirajo zaščitne lastnosti tega peptida, realiziranega s stimulacijo AT₂-receptorje in izražene v vazodilataciji, upočasnitev proliferativnih procesov itd.

Poleg tega se v ozadju zvišane ravni angiotenzinov I in II tvori angiotenzin (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastane iz angiotenzina I pod vplivom nevtralne endopeptidaze in angiotenzina II pod vplivom prolil endopeptidaze in je še en efektorski peptid RAAS, ki ima vazodilatacijski in natriuretični učinek. Učinki angiotenzina (1-7) se posredujejo s tako imenovanimi, še ne identificiranimi, AT_x receptorje.

Nedavne študije endotelijske disfunkcije arterijske hipertenzije kažejo, da so lahko učinki zaviralcev angiotenzinskih receptorjev na srce in ožilje povezani tudi z modulacijo endotelija in učinki na proizvodnjo dušikovega oksida (NO). Dobljeni eksperimentalni podatki in rezultati posameznih kliničnih študij so precej protislovni. Morda v ozadju blokade AT₁-povečuje sintezo in sproščanje dušikovega oksida, ki prispeva k vazodilataciji, zmanjšuje agregacijo trombocitov in zmanjšuje proliferacijo celic.

Tako je posebna blokada AT₁-Receptor vam omogoča izrazit antihipertenzivni in organoprotektivni učinek. Proti blokadi AT₁-zavirajo neželeni učinki angiotenzina II (in angiotenzina III, ki ima afiniteto za receptorje angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem in se najverjetneje pokaže njegov zaščitni učinek (s spodbujanjem AT).₂-receptorje) in razvija tudi učinek angiotenzina (1-7) s spodbujanjem AT_x-receptorje. Vsi ti učinki prispevajo k vazodilataciji in oslabitvi proliferativnega učinka angiotenzina II glede na žilne in srčne celice.

AT antagonisti₁-receptorji lahko prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado in zavirajo aktivnost mediatornih procesov v simpatičnem živčnem sistemu. Blokiranje presinaptične AT₁-receptorje simpatičnih nevronov v centralnem živčnem sistemu, zavirajo sproščanje noradrenalina in zmanjšujejo stimulacijo adrenergičnih receptorjev vaskularne gladke mišice, kar vodi do vazodilatacije. Eksperimentalne študije kažejo, da je ta dodatni mehanizem vazodilatacijskega delovanja bolj značilen za eprosartan. Podatki o učinku losartana, irbesartana, valsartana in drugih na simpatični živčni sistem (ki se je pokazal pri odmerkih, ki presegajo terapevtske) so zelo protislovni.

Vsi blokatorji AT receptorjev₁ deluje postopno, antihipertenzivni učinek se razvija gladko, v nekaj urah po enkratnem odmerku in traja do 24 ur.Z redno uporabo se izrazit terapevtski učinek običajno doseže v 2-4 tednih (do 6 tednov) zdravljenja.

Zaradi značilnosti farmakokinetike te skupine zdravil je njihova uporaba primerna za bolnike. Ta zdravila se lahko jemljejo ne glede na obrok. Enkraten odmerek je zadosten za zagotovitev dobrega antihipertenzivnega učinka čez dan. Prav tako so učinkoviti pri bolnikih različnega spola in starosti, vključno z bolniki, starejšimi od 65 let.

Klinične študije kažejo, da imajo vsi blokatorji angiotenzinskih receptorjev visok antihipertenziven in izrazit organsko-zaščitni učinek, dobro prenašanje. To omogoča njihovo uporabo, skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili, za zdravljenje bolnikov s kardiovaskularno patologijo.

Glavna indikacija za klinično uporabo blokatorjev receptorjev angiotenzina II je zdravljenje hipertenzije različne stopnje. Možna je monoterapija (z blago arterijsko hipertenzijo) ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi (z zmerno in hudo obliko).

Trenutno je v skladu s priporočili WHO / MOG (Mednarodno združenje za hipertenzijo) prednost dana kombinirani terapiji. Najbolj racionalna za antagoniste receptorjev angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnimi diuretiki. Dodajanje diuretika v majhnih odmerkih (na primer 12,5 mg hidroklorotiazida) izboljša učinkovitost zdravljenja, kar potrjujejo rezultati randomiziranih multicentričnih študij. Ustvarjen pripravki, ki vsebujejo kombinacijo - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid) Ko Diovan (valsartan + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) Mikardis Plus (telmisartana + hidroklorotiazid), itd.

Številne multicentrične študije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itd.) So pokazale učinkovitost uporabe nekaterih antagonistov AT.₁-receptorje za CHF. Rezultati teh študij so dvoumni, vendar na splošno kažejo na visoko učinkovitost in boljšo toleranco (v primerjavi z zaviralci ACE).

Rezultati eksperimentalnih in kliničnih študij kažejo, da zaviralci receptorjev AT₁-Podtipi ne samo preprečujejo procese kardiovaskularnega preoblikovanja, ampak povzročajo tudi obratni razvoj hipertrofije levega prekata (LVH). Zlasti je bilo dokazano, da so pri podaljšanem zdravljenju z losartanom bolniki pokazali nagnjenost k zmanjšanju velikosti levega prekata v sistoli in diastoli, povečanju kontraktilnosti miokarda. Pri dolgotrajni uporabi valsartana in eprosartana so pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo opazili regresijo LVH. Nekateri blokatorji receptorjev AT podtipa₁ Ugotovljena je bila sposobnost izboljšanja delovanja ledvic, vključno z t z diabetično nefropatijo, kot tudi kazalnike centralne hemodinamike v CHF. Doslej so bila klinična opažanja o učinkih teh sredstev na ciljne organe malo, vendar se raziskave na tem področju še naprej aktivno nadaljujejo.

Kontraindikacije za uporabo blokatorjev angiotenzina AT₁-receptorji so individualna preobčutljivost, nosečnost, dojenje.

Podatki, pridobljeni v poskusih na živalih, kažejo, da lahko povzročitelji, ki neposredno vplivajo na RAAS, povzročijo poškodbe zarodka, smrt ploda in novorojenčka. Še posebej nevaren je vpliv na plod v II. In III. Trimesečju nosečnosti, ker možen razvoj hipotenzije, hipoplazije lobanje, anurije, odpovedi ledvic in smrti ploda. Neposredni znaki razvoja takšnih okvar pri jemanju blokatorjev AT₁-Receptorji so odsotni, vendar se sredstva te skupine ne smejo uporabljati med nosečnostjo in če se med zdravljenjem odkrije nosečnost, jih je treba prekiniti.

Ni podatkov o sposobnosti AT blokatorjev₁-v materino mleko žensk. V poskusih na živalih pa je bilo ugotovljeno, da prodirajo v mleko doječih podgan (v mleku podgan so ugotovljene znatne koncentracije ne samo snovi, temveč tudi njihovi aktivni metaboliti). V zvezi s tem AT blokatorji₁-receptorji se ne uporabljajo pri doječih ženskah, in če je potrebno, terapija za mater ustavi dojenje.

V pediatrični praksi ne uporabljajte teh zdravil, saj varnost in učinkovitost njihove uporabe pri otrocih nista ugotovljeni.

Za zdravljenje z antagonisti AT₁ Angiotenzinski receptorji imajo številne omejitve. Previdnost je potrebna pri bolnikih z znižanim BCC in / ali hiponatriemijo (z diuretičnim zdravljenjem, omejevanjem vnosa soli s prehrano, drisko, bruhanjem), kot tudi pri bolnikih na hemodializi, ker t možen razvoj simptomatske hipotenzije. Oceno razmerja med tveganji in koristmi je potrebno pri bolnikih z renovaskularno hipertenzijo, ki jo povzroča dvostranska stenoza ledvične arterije ali stenoza ledvične arterije pri eni ledvici. Prekomerna inhibicija RAAS v teh primerih poveča tveganje hude hipotenzije in odpovedi ledvic. Previdnost je potrebna pri aortni ali mitralni stenozi, obstruktivni hipertrofični kardiomiopatiji. Glede na oslabljeno delovanje ledvic je treba spremljati koncentracijo kalija in kreatinina v serumu. Ni priporočljivo za bolnike s primarnim hiperaldosteronizmom, ker v tem primeru so droge, ki zavirajo RAAS, neučinkovite. Podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo jetrno boleznijo (na primer pri cirozi) ni dovolj.

Neželeni učinki jemanja antagonistov receptorjev za angiotenzin II, o katerih so poročali do sedaj, so običajno slabo izraženi, prehodni po naravi in ​​redko predstavljajo razlog za prekinitev zdravljenja. Kumulativna incidenca neželenih učinkov je primerljiva s placebom, kar potrjujejo rezultati s placebom nadzorovanih študij. Najpogostejši neželeni učinki so glavobol, omotica, splošna oslabelost itd. Antagonisti receptorjev angiotenzina ne vplivajo neposredno na presnovo bradikinina, snovi P, drugih peptidov in zato ne povzročajo suhega kašlja, ki se pogosto pojavlja pri zdravljenju zaviralcev ACE.

Pri jemanju zdravil iz te skupine ni učinka hipotenzije prvega odmerka, ki se pojavi pri jemanju zaviralcev ACE, nenadno odpoved pa ne spremlja razvoj ricoketne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih s placebom nadzorovanih študij so pokazali visoko učinkovitost in dobro prenašanje antagonistov AT.₁-receptorje angiotenzina II. Vendar pa je njihova uporaba omejena zaradi pomanjkanja podatkov o dolgoročnih učinkih uporabe. Strokovnjaki WHO / MOG menijo, da je njihova uporaba za zdravljenje arterijske hipertenzije priporočljiva v primeru intolerance za zaviralce ACE, zlasti če je v preteklosti indiciran kašelj, ki ga povzročajo zaviralci ACE.

Trenutno potekajo številne klinične študije, vključno s in multicentrično, namenjeno proučevanju učinkovitosti in varnosti uporabe antagonistov receptorjev angiotenzina II, njihovih učinkov na smrtnost, trajanje in kakovost življenja bolnikov ter v primerjavi z antihipertenzivi in ​​drugimi zdravili pri zdravljenju hipertenzije, kroničnega srčnega popuščanja, ateroskleroze itd.

Blokatorji receptorjev angiotenzina

Sistem renin-angiotenzin (RAS) je izjemno pomemben za uravnavanje številnih parametrov srčno-žilnega sistema in delovanja ledvic, vključno z vzdrževanjem krvnega tlaka (BP). Več kot stoletne izkušnje pri proučevanju tega, očitno eden glavnih hormonskih sistemov pri ljudeh, je omogočilo določitev glavnih terapevtskih ciljev, vpliv, ki odpira nove možnosti za preprečevanje ali bistveno upočasnitev razvoja številnih patoloških procesov [1]. Najnovejši napredek pri zdravljenju bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem, arterijsko hipertenzijo (AH) in, kar je najpomembnejše, dejanskimi neposrednimi možnostmi za preprečevanje številnih bolezni srca in ožilja, predvsem ateroskleroze, so povezane z izpostavljenostjo ASD. Zato ni naključje, da se trenutno najbolj aktivna raziskava na področju kardiovaskularne patologije izvaja v študiji različnih komponent ASD, ta smer pa se je izkazala za najbolj plodno pri ustvarjanju novih skupin zdravil, prvič namensko, ne pa zaradi naključnih najdb [2].

Sistemski (krožni) RAS

Kateri so glavni rezultati študije PAC z vidika zdravnika? Ključna vloga v tem sistemu je angiotenzin II (AII). Angiotenzin II deluje kot močan vazokonstrikcijski hormon hkrati s stimulacijo sproščanja drugih hormonov, kar poveča reabsorpcijo natrija in vode, simpatične in nadledvične aktivnosti ter regulira ne le funkcionalne, temveč tudi strukturne spremembe v miokardnem in žilnem tkivu (sl. 1).

Angiotenzin II nastane iz njegovega predhodnika angiotenzina I (AI) pod vplivom aktivnosti angiotenzin-konvertirajočega encima (ACE). Podobna aktivnost ACE, čeprav je bila odkrita predvsem v endoteliju pljučnih žil v zgodnjih fazah študije ASD, je bila odkrita tudi v endoteliju žil drugih bazenov in v drugih organih in tkivih, vključno z miokardom.

Klasično se AII obravnava kot sistemski ali krožeči hormon, predhodnik katerega je AI proizveden iz angiotenzinogena pod vplivom renina, ki spada v razred proteaz.

Takšne zamisli o PAC so postale osnova za ustvarjanje enega najbolj priljubljenih razredov zdravil v tem trenutku - zaviralci ACE. Nadaljnje študije, vključno s preučevanjem učinkov zaviralcev ACE, so pokazale nove vidike delovanja PAC.

Lokalni (tkivni) RAS

Nedavno so bili pridobljeni nedvoumni dokazi, da različna tkiva in organi imajo svoje lokalne ali tkivne PACS [3]. Z uporabo imunohistokemičnih metod so vse sestavine ASD, in sicer angiotenzinogena, renina, ACE, AI in AII, odkrili v organih, ki sodelujejo pri regulaciji kardio-renalne homeostaze: ledvice, nadledvične žleze, možgani, srce in krvne žile. Tako se danes ASD obravnava kot dvokomponentni sistem - kroženje in tkivo. Njihov namen je bil drugačen. Če PAC, ki kroži, uravnava kratkoročne (trenutne) učinke kardiovaskularne homeostaze (vazokonstrikcija, zvišan krvni tlak, sproščanje aldosterona), potem tkivni PAC »nadzorujejo« žilni ton s pomočjo dolgo delujočih mehanizmov, kot sta rast celic in stanje organa prek hipertrofije, npr.. Domneva se, da so lokalni ASD-ji odgovorni ali aktivno sodelujejo pri razvoju takšnih patoloških procesov, kot so ateroskleroza, hipertrofija in fibroza [3]. Takšne sodobne ideje o delovanju ASD v veliki meri določajo izjemno zanimanje za njegovo nadaljnje proučevanje in izboljševanje metod vplivanja nanj.

Alternativni načini za vse

Odkritje lokalnih (tkivnih) RAS je pokazalo, da se generacija AII lahko izvede z alternativnimi lokalnimi encimskimi sistemi, ne glede na renin in ACE [4]. AII se lahko proizvaja iz angiotenzinogena z uporabo encimov, kot so tkivni aktivator plazminogena, katepsin G in tonin. Poleg tega lahko prehod AI v AII nastopi pod vplivom ne samo ACE, temveč tudi drugih serinskih proteaz - chymases (5).

Pomemben korak v študiji ASD je bilo odkrivanje receptorjev za AII, nato pa s pomočjo visoko selektivnih ligandov, ki so nastali zanje, in izolacijo vsaj dveh različnih podtipov teh receptorjev, znanih kot AT1 in AT2 [6]. Farmakološke študije so pokazale, da so skoraj vsi znani učinki AII posredovani preko AT1 (sl. 1).

AT2 receptorji so široko zastopani v fetalnih tkivih, vendar se njihovo izražanje po rojstvu zmanjšuje. Funkcionalni namen tega podtipa ni povsem jasen. Predlagano je bilo, da se pod določenimi patološkimi stanji (CHF, po infarktnem zdravljenju) lahko pojavi ponovno izražanje teh receptorjev [7].

AT1 receptorji so porazdeljeni v različne organe, njihove funkcionalne značilnosti pa so odvisne od anatomske lokalizacije. V krvnih žilah stimulacija receptorjev AT1 vodi do vazokonstrikcije in hipertrofije žilne stene (z aktivacijo rastnih faktorjev gladkih mišičnih celic). Taki proliferativni procesi se pojavijo po stimulaciji receptorjev v srcu, kar vodi do njegove hipertrofije, povečanja vsebnosti kolagena in vlaknastega tkiva v matriksu. Prav tako se preko teh receptorjev izvede neposreden inotropni učinek in povečanje simpatične aktivnosti z razvojem aritmij.

AT1 receptorji, lokalizirani v simpatičnem živčnem sistemu, lahko povečajo sproščanje kateholaminov iz presinaptičnih živčnih končičev. V možganih lahko stimulacija receptorjev AT1 regulira vazomotorne centre (nadzor krvnega tlaka) in središče žeje z sproščanjem obeh vazopresina in kateholaminov.

Funkcionalna vloga receptorjev AT2 ni dobro razumljena. Možno je, da se preko njihove stimulacije neposredno posredujejo reakcije: vazodilatacija, supresija proliferacije, apoptoza [7].

Predpogoji za nastanek blokatorjev angiotenzinskih receptorjev (antagonistov)

Farmakološko zaviranje ASD z zaviranjem aktivnosti ACE ima velik potencial pri zdravljenju številnih bolezni srca in ožilja in predvsem arterijske hipertenzije, CHF in diabetične nefropatije, kar je že privedlo do pomembnega napredka v klinični praksi.

Prvi sintetični blokator (antagonist) receptorjev AII, ustvarjen leta 1971, je bil saralazinski peptid [8]. Vendar pa se lahko uporablja samo za parenteralno dajanje in ima lastnosti delnega agonista. Prvič so bili ne-peptidni blokatorji angiotenzinskih receptorjev (BAR) sintetizirani na osnovi derivatov imidazolina sredi 80-ih let in so služili kot prototipi za sedanjo generacijo teh zdravil (tabela 1). Te snovi so imele prednost zaradi peroralne biološke uporabnosti, pomanjkanja delne agonistične aktivnosti in selektivnosti pri blokadi A1 podtipa receptorja AT1 [9].

Ukrepanje zaviralcev receptorjev angiotenzina

To je nov razred antihipertenzivnih zdravil, ki so selektivni blokatorji (antagonisti) receptorja AT1 in nimajo neposrednega učinka na kininski sistem. Zaradi blokade receptorjev AT1 se zmanjša krvni tlak zaradi zmanjšanja vazokonstrikcije, sproščanja aldosterona in kateholaminov ter reabsorpcije natrija in vode. Zaviralci receptorjev angiotenzina niso bili le učinkovita antihipertenzivna zdravila, temveč so po eksperimentalnih in kliničnih podatkih ter zaviralcih ACE izboljšali delovanje ledvic pri diabetični nefropatiji, zmanjšali hipertrofijo miokarda v levem prekatu in izboljšali centralne hemodinamske parametre v CHF [10].

Vendar pa ima BAR verjetno drugačen spekter delovanja kot zaviralci ACE. Dejstvo je, da se sproščanje renina nadzoruje po načelu inverznega negativnega odnosa z AT1 receptorji na celicah jukstaglomerularnega aparata: ko je receptor stimuliran, je renin inhibiran. Blokiranje teh receptorjev s strani BAR preprečuje zaviranje renina, njegova koncentracija se povečuje, kar vodi v nastanek več AII.

Takšne lastnosti delovanja BAR so lahko zelo koristne za preprečevanje razvoja zgodnjih faz aterosklerotične vaskularne lezije in strukturnih sprememb v srčnem in ledvičnem tkivu [11].

Klinični pomen zaviralcev receptorjev angiotenzina

Čeprav selektivni BAR predstavljajo relativno nov trend pri zdravljenju hipertenzije in kongestivnega srčnega popuščanja, danes ta razred zdravil vključuje šest različnih zdravil, ki so že na voljo za klinično uporabo. Vendar imajo BAR, tako kot drugi razredi antihipertenzivnih zdravil, ne le specifične učinke, temveč tudi farmakokinetične in farmakodinamične razlike med posameznimi člani (tabela 1).

Kemijsko strukturo blokatorjev receptorjev angiotenzina lahko razdelimo v tri skupine: bifenil-tetrazolijeve spojine (losartan), zdravila brez bifenil-tetrazola (eprosartan, telmisartan) in ne-heterociklične spojine (valsartan). Glede na stopnjo antagonizma do receptorjev AT1 se razlikujejo kompetitivni (eprosartan, losartan) in nekonkurenčni (valsartan, telmisartan, irbesartan, kandesartan) inhibicija. Vendar je treba opozoriti, da je treba še ugotoviti pravo vrednost različnih vrst vezave receptorjev. Ne le zdravila same delujejo na receptorje AT1, ampak tudi njihove aktivne presnovke, ki so prisotni v losartanu in kandesartanu.

Čeprav se farmakološki profili različnih BAR-ov nedvomno razlikujejo zaradi edinstvenih kemijskih struktur, lahko glavne parametre delovanja teh zdravil, ki so zanimivi za zdravnika, ponazori eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) ima visoko afiniteto za receptorje AT1 in povzroča njihovo od odmerka odvisno blokado. Zdi se, da se učinki tega zdravila na ledvice pojavljajo v manjših odmerkih, ki so potrebni za znižanje krvnega tlaka, in se razvijejo tako s preobremenitvijo s soljo kot z njeno omejitvijo. Ena od značilnosti delovanja eprosartana je večja stopnja vpliva v primerjavi z drugimi BAR na simpatično aktivnost. Znano je, da je eden od načinov za zmanjšanje visokega krvnega tlaka pri imenovanju BAR lahko lastnost teh zdravil za interakcijo s simpatičnim živčnim sistemom.

Eprosartan (Tevetin), tako kot drugi BAR, dobro prenaša, tudi pri dolgotrajni uporabi, in prvič je bila incidenca neželenih učinkov primerljiva s placebom [13]. Pri eprosartanu niso ugotovili pomembnih interakcij s tako pogosto predpisanimi zdravili, kot so digoksin, ranitidin, ketokonazol, flukonazol. Tudi interakcije s sistemom citokroma P450 in glikozurnega učinka niso bile odkrite.

Študij BAR se je pravkar začel in še prezgodaj je dati popoln opis in oceno za ta razred. Danes pa ni dvoma, da ima BAR vse razloge, da zavzame najbolj vredne položaje pri zdravljenju številnih bolezni srca in ožilja.

1. Karpov Yu.A. Stoletnica odkritja Renina. Klinična farmakologija in terapija. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Inhibitorji angiotenzinske konvertaze: vnaprej nadaljevanje. Tretja izdaja. 1999

3. Dzau V. Sistem renin-angiotenzin pri hipertrofiji in neuspehu miokarda. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenost angiotenov v sintetičnih poteh in receptorskih podtipih: fiziološke in farmakološke posledice. J Hypertens. 1993; 11 (dodatek 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Celična lokalizacija kimaze, ki tvori II, v srcu. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotenzinski receptorji in njihovi reseptorji. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotenzinski receptorji. J Hypertens. 1996; 14 (dodatek 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Specifični kompetitivni antagonist vaskularnega delovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptorjev angiotenzina II: nov pristop k blokadi sistema renin-angiotenzin. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Ali blokada receptorjev angiotenzina II prinaša klinične koristi inhibicije angiotenske konvertaze? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Angiotenzinski receptor podtipa-2 (AT2) uravnava produkcijo prostaglandina E2, ki ga povzroča ciklični guanozin 3 ', 5'-monofosfat in receptor AT1, pri zavestnih podganah. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Zaviranje simpatičnega receptorskega antagonista II, receptorskega antagonista II, eprosartana, ne pa tudi losartana, valsartana ali irbesartana: Poškodba predfunkcionalne blokade receptorjev angiotenzina II. Farmakologija. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan pri esencialni hipertenziji. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Priloge k članku

Objavljeno z dovoljenjem uprave Russian Medical Journal.