Celovit pregled vseh vrst adrenergičnih zaviralcev: selektivna, neselektivna, alfa, beta

Iz tega članka boste izvedeli, kaj so blokatorji adreno, v katere skupine so razdeljeni. Mehanizem njihovega delovanja, indikacije, seznam zaviralcev zdravil.

Avtor članka: Alexandra Burguta, porodničar-ginekolog, višja medicinska izobrazba z diplomo iz splošne medicine.

Adrenolitiki (adrenergični blokatorji) - skupina zdravil, ki blokirajo živčne impulze, ki reagirajo na norepinefrin in adrenalin. Njihov zdravilni učinek je v nasprotju z učinkom adrenalina in noradrenalina na telo. Ime te farmacevtske skupine govori sama zase - zdravila, ki so v njej vključena, „prekinejo“ delovanje adrenoreceptorjev, ki se nahajajo v srcu in stenah krvnih žil.

Takšna zdravila se pogosto uporabljajo v kardiologiji in terapevtski praksi za zdravljenje žilnih in srčnih bolezni. Pogosto jih kardiologi predpisujejo starejšim osebam, ki so jim diagnosticirali arterijsko hipertenzijo, srčne aritmije in druge kardiovaskularne bolezni.

Razvrstitev adrenergičnih blokatorjev

V stenah krvnih žil so 4 vrste receptorjev: beta-1, beta-2, alfa-1, alfa-2-adrenergični receptorji. Najpogostejši so alfa- in beta-blokatorji, ki "izklapljajo" ustrezne adrenalinske receptorje. Obstajajo tudi zaviralci alfa-beta, ki hkrati blokirajo vse receptorje.

Sredstva vsake skupine so lahko selektivna, selektivno prekinejo samo en tip receptorja, npr. Alfa-1. In neselektivni z istočasnim blokiranjem obeh tipov: beta-1 in -2 ali alfa-1 in alfa-2. Na primer, selektivni beta-blokatorji lahko vplivajo le na beta-1.

Splošni mehanizem delovanja zaviralcev adrenergičnih receptorjev

Ko se noradrenalin ali adrenalin sproščata v krvni obtok, se adrenoreceptorji takoj odzovejo z njim. Kot rezultat tega procesa se v telesu pojavijo naslednji učinki:

• plovila so zožena;
• pulz pospešuje;
• zvišanje krvnega tlaka;
• povečuje raven glukoze v krvi;
• bronhije se širijo.

Če obstajajo določene bolezni, na primer aritmija ali hipertenzija, so taki učinki za osebo nezaželeni, saj lahko povzročijo hipertenzivno krizo ali ponovitev bolezni. Adrenergični zaviralci "izklopijo" te receptorje, zato delujejo ravno nasprotno:

• širi krvne žile;
• nižji srčni utrip;
• preprečevanje visokega krvnega sladkorja;
• ozek bronhialni lumen;
• znižanje krvnega tlaka.

To so skupna dejanja, značilna za vse vrste sredstev iz adrenolitične skupine. Toda zdravila so razdeljena v podskupine, odvisno od učinka na določene receptorje. Njihova dejanja so nekoliko drugačna.

Pogosti neželeni učinki

Skupni za vse adrenergične zaviralce (alfa, beta) so:

1. Glavobol
2. Utrujenost.
3. Zaspanost.
4. Omotičnost.
5. Povečana živčnost.
6. Možna kratkotrajna sinkopa.
7. Motnje normalne aktivnosti želodca in prebave.
8. Alergijske reakcije.

Ker imajo zdravila iz različnih podskupin nekoliko drugačne zdravilne učinke, so tudi neželeni učinki njihovega jemanja različni.

Splošne kontraindikacije za selektivne in neselektivne zaviralce beta: t

• bradikardija;
• šibek sinusni sindrom;
• akutno srčno popuščanje;
• atrioventrikularni in sinoatrijski blok;
• hipotenzija;
• dekompenzirano srčno popuščanje;
• alergični na sestavine zdravil.

Neselektivni zaviralci se ne smejo jemati v primeru bronhialne astme in obliterirne žilne bolezni, selektivno - v primeru patologije perifernega krvnega obtoka.

Kliknite na sliko za povečavo

Takšna zdravila morajo predpisati kardiologa ali terapevta. Neodvisni nenadzorovani sprejem lahko povzroči resne posledice do smrtnega izida zaradi zastoja srca, kardiogenega ali anafilaktičnega šoka.

Alfa blokatorji

Ukrep

Adrenergični blokatorji receptorjev alfa-1 širijo krvne žile v telesu: periferno - izrazito pordelost kože in sluznice; notranji organi - zlasti črevo z ledvicami. To poveča periferni pretok krvi, izboljša mikrocirkulacijo tkiva. Upornost žil po periferiji se zmanjša, tlak pa se zmanjša in brez refleksa poveča srčni utrip.

Z zmanjšanjem vračanja venske krvi v atrije in širjenjem "periferije" se obremenitev srca znatno zmanjša. Zaradi lajšanja njegovega dela se zmanjša stopnja hipertrofije levega prekata, ki je značilna za hipertenzivne bolnike in starejše osebe s srčnimi težavami.

• Vplivajo na presnovo maščob. Alfa-AB zmanjša trigliceride, »slabi« holesterol in poveča raven lipoproteinov visoke gostote. Ta dodatni učinek je primeren za ljudi s hipertenzijo, obremenjeno z aterosklerozo.
• Vplivajo na izmenjavo ogljikovih hidratov. Pri jemanju zdravil se poveča občutljivost celic na insulin. Zaradi tega se glukoza absorbira hitreje in učinkoviteje, kar pomeni, da se njena raven v krvi ne poveča. To je pomembno za diabetike, pri katerih zaviralci alfa znižajo raven sladkorja v krvnem obtoku.
• Zmanjšajte resnost znakov vnetja v organih genitourinarnega sistema. Ta orodja se uspešno uporabljajo za hiperplazijo prostate, da odpravijo nekatere značilne simptome: delno praznjenje mehurja, pekoč občutek v sečnici, pogosto in nočno uriniranje.

Alfa-2 blokatorji adrenalinskih receptorjev imajo nasprotni učinek: ozke žile, zvišujejo krvni tlak. Zato se v kardiologiji praksa ne uporablja. Vendar pa uspešno zdravijo impotenco pri moških.

Seznam zdravil

Tabela vsebuje seznam mednarodnih generičnih imen zdravil iz skupine zaviralcev receptorjev alfa.

Farmakološka skupina - Alfa blokatorji

Pripravki podskupin so izključeni. Omogoči

Opis

Zdravila, ki so sposobna prikazati postsinaptične alfa-adrenergične receptorje v stiku z mediatorjem (norepinefrin) ali adrenomimetiki, ki krožijo v krvi (endogeni adrenalin, zdravila), se delijo na selektivno alfa₁-adrenergičnih blokatorjev (alfuzosin, prazosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin itd.) in neselektivno blokiranje in alfa t₁-, in alfa₂-adrenoreceptorji (fentolamin, tropodifen, ergot alkaloidi in njihovi derivati, nicergolin, proproksan, butiroksan itd.). Priprave te skupine preprečujejo prehod vazokonstriktivnih impulzov skozi adrenergične sinapse in s tem povzročajo ekspanzijo arteriolov in predkapilar. Drugi učinek, posredovan z blokado alfa₁-adrenoreceptorji, je izboljšanje urodinamike z benigno hiperplazijo prostate (glejte Sredstva, ki vplivajo na presnovo v prostati in urodinamični korektorji).

Priprave

• Komplet prve pomoči
• Spletna trgovina
• O podjetju
• Pišite nam

• Stiki izdajatelja:
• +7 (495) 258-97-03
• +7 (495) 258-97-06
• E-pošta: [email protected]
• Naslov: Rusija, 123007, Moskva, st. 5. glavna linija, 12.

Uradna stran Skupine podjetij Radar ®. Glavna enciklopedija drog in farmacevtskih izdelkov iz ruskega interneta. Referenčna knjiga o zdravilih Rlsnet.ru omogoča uporabnikom dostop do navodil, cen in opisov zdravil, prehranskih dopolnil, medicinskih pripomočkov, medicinskih pripomočkov in drugega blaga. Farmakološki priročnik vsebuje informacije o sestavi in ​​obliki sproščanja, farmakološkem delovanju, indikacijah za uporabo, kontraindikacijah, neželenih učinkih, interakcijah z zdravili, načinu uporabe zdravil, farmacevtskih podjetij. Medicinska knjiga vsebuje cene zdravil in blaga farmacevtskega trga v Moskvi in ​​drugih mestih Rusije.

Prenos, kopiranje, posredovanje informacij je prepovedano brez dovoljenja LLC RLS-Patent.
Pri navajanju informativnega gradiva, objavljenega na spletni strani www.rlsnet.ru, je potrebno sklicevanje na vir informacij.

Smo na socialnih omrežjih:

© 2000-2018. REGISTRACIJA MEDIJEV RUSIJA ® RLS ®

Vse pravice pridržane.

Komercialna uporaba materialov ni dovoljena.

Informacije, namenjene zdravstvenim delavcem.

Alfa blokatorji: kratek seznam zdravil

Adrenergični blokatorji so skupina zdravil, ki lahko zavirajo adrenalne receptorje v obtočnem sistemu. To pomeni, da tisti receptorji, ki na nek način reagirajo na adrenalin in noradrenalin, potem ko so vzeli adrenergične zaviralce, to prenehajo. Izkazalo se je, da so adrenergični blokatorji po njihovem učinku popolna nasprotje adrenalina in noradrenalina.

Razvrstitev

Krvne žile vsebujejo 4 vrste adrenoreceptorjev: alfa-1, 2 in beta 1, 2

Adrenergični blokatorji lahko, odvisno od sestave zdravila, izklopijo različne skupine adrenoreceptorjev. Na primer, uporaba zdravila lahko izključi samo alfa-1-adrenergične receptorje. Drugo zdravilo vam omogoča, da izklopite 2 skupini adrenoreceptorjev naenkrat.

Pravzaprav so zato adrenergični blokatorji razdeljeni na alfa, beta in alfa-beta.

Vsaka skupina ima obsežen seznam zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju različnih bolezni.

Akcijske droge

Alfa-adrenergični blokatorji 1 in 1,2 so po svojem učinku enaki. Glavna razlika med njimi je skrivanje v stranskih učinkih, ki jih ta zdravila lahko povzročijo. Praviloma so pri alfa-1,2-blokatorjih bolj izraziti in bolj. Da, in razvijajo se veliko pogosteje.

Obe skupini zdravil imata izrazit vazodilatacijski učinek. To dejanje se še posebej jasno kaže v sluznicah telesa, črevesja in ledvic. To pomaga izboljšati pretok krvi in ​​normalizirati krvni tlak.

Zaradi delovanja teh zdravil se zmanjša venski vračanje v atrije. Zaradi tega se zmanjša obremenitev srca kot celote.

Alfa blokatorji obeh skupin se uporabljajo za doseganje naslednjih rezultatov:

• Normalizacija tlaka, kot tudi zmanjšanje obremenitve srčne mišice.
• Izboljšajte krvni obtok.
• Lajšanje stanja ljudi s srčnim popuščanjem.
• Zmanjšana kratka sapa.
• Zmanjšan tlak v pljučnem obtoku.
• Zmanjšana raven holesterola in lipoproteinov.
• Povečana občutljivost celic na insulin. To vam omogoča, da pospešite vnos glukoze v telo.

Treba je omeniti, da uporaba teh zdravil preprečuje povečanje levega prekata srca in ne omogoča razvoja refleksnega srčnega utripa. Ta zdravila se lahko uporabljajo za zdravljenje bolnikov s prekomerno telesno maso z nizko toleranco glukoze.

Alfa-blokatorji se pogosto uporabljajo v urologiji, saj lahko hitro zmanjšajo resnost simptomov pri različnih vnetnih procesih v urogenitalnem sistemu, ki jih povzroča hiperplazija prostate. To pomeni, da se s temi zdravili bolnik znebi občutka nepopolno praznega mehurja, redko teče ponoči na stranišče, ne čuti pekoč občutek, ko je mehur prazen.

Če alfa-1 adrenergični blokatorji bolj vplivajo na notranje organe in srce, alfa-2 adrenergični blokatorji bolj vplivajo na reproduktivni sistem. Zato se zdravila alfa-2 uporabljajo predvsem za boj proti impotenci.

Indikacije za uporabo

Razlika v vrstah učinkov med zaviralci alfa v različnih skupinah je očitna. Zato zdravniki predpisujejo takšna zdravila na podlagi obsega njihove uporabe in indikacij.

Alfa-1 blokatorji

Ta zdravila so predpisana v naslednjih primerih:

• Bolnik ima hipertenzijo. Zdravila znižujejo mejne vrednosti krvnega tlaka.
• Angina pektoris Tukaj se lahko ta zdravila uporabljajo le kot sestavina kombinirane terapije.
• Hiperplazija prostate.

Alfa-1,2-blokatorji

Predpišejo se, če je bolnik v naslednjem stanju:

• Težave s cerebralno cirkulacijo.
• Migrena
• Težave s perifernim obtokom.
• Demenca zaradi vazokonstrikcije.
• Vasokonstrikcija pri sladkorni bolezni.
• Distrofne spremembe v roženici.
• Atrofija vidnega živca zaradi kislinske izgube.
• Hipertrofija prostate.
• Motnje sečil.

Alfa 2-blokatorji

Obseg teh zdravil je zelo ozek. Primerni so le za boj proti impotenci pri moških in se popolnoma spopadajo z njihovo nalogo.

Neželeni učinki pri uporabi zaviralcev adrenergičnih receptorjev alfa

Vsa ta zdravila imajo tako individualne kot pogoste stranske učinke. To je posledica posebnosti njihovih učinkov na adrenoreceptorje.

Pogosti neželeni učinki vključujejo:

• Omotičnost.
• Hipertenzija pri spreminjanju položaja telesa.
• Povečana utrujenost.
• Nesrečnost.
• Nervoznost.
• Slabost
• Kršitev iztrebljanja.
• Migrena

Alfa-1 adrenergični blokatorji lahko povzročijo naslednje posamezne stranske učinke:

• Padec krvnega tlaka.
• Otekanje okončin.
• Srčna palpitacija.
• Motnje srčnega ritma.
• Oslabljeno fokusiranje pogleda.
• Rdečica sluznice.
• Neprijetni občutki v želodcu.
• Žeja.
• Bolečina v hrbtu in hrbtu.
• Zmanjšana spolna želja.
• Boleča erekcija.
• Alergija.

Alfa-1,2-blokatorji lahko povzročijo naslednje težave:

• Nespečnost.
• Prekomerna aktivnost.
• Občutek mraza v nogah.
• Bolečine v srcu.
• Zmanjšan apetit.
• Boleč občutek za peritoneum.
• Zgaga.
• Toplota
• Bolečine v spodnjih okončinah.

Alfa-2 blokatorji adrenergičnih receptorjev lahko povzročijo naslednje neželene učinke:

• Tresenje udov.
• Navdušenje
• Anksioznost
• Hipertenzija.
• Zmanjšana pogostnost urina.

Kontraindikacije

Adrenergične zaviralce, tako kot vsa druga zdravila, ni mogoče uporabiti, če so prisotni kontraindikacije.

Za alfa-1 blokatorje so kontraindikacije naslednja stanja:

• Motnje v mitralnem ventilu.
• Zmanjšan pritisk pri spreminjanju položaja telesa.
• Težave z delom jeter.
• Nosečnost
• Dojenje.
• Netoleranca posameznih sestavin zdravila.
• Srčne napake v kombinaciji s hipotenzijo.
• Okvara ledvic.

Alfa-1,2-blokatorjev se ne sme jemati pri bolnikih, ki imajo:

• Ateroskleroza perifernih žil.
• Hipotenzija.
• Prekomerna občutljivost na sestavine zdravila
• Bradikardija.
• Organske lezije srčne mišice.
• Srčni napad.
• Akutno krvavitev.

Najmanj kontraindikacij za zaviralce alfa-2. To je posledica omejenosti njihove uporabe. Uporaba teh zdravil je prepovedana, če ima pacient:

• Okvara ledvic.
• Alergija na sestavine zdravil.
• Tlačni skoki.

Seznam zdravil

Vsako skupino takšnih zdravil predstavlja obsežen seznam zdravil. Navedite vse, kar ni smiselno. Kratek seznam najbolj priljubljenih zdravil je dovolj:

• Alfuzosin. Nanaša se na neselektivno skupino. To zdravilo ne širi le sečnice, ampak tudi pomaga normalizirati pritisk v urinu, lajša krče in bolečine med uriniranjem. Potek zdravljenja s tem zdravilom se začne z večernim sprejemom. Odmerek in trajanje tečaja določi zdravnik.
• Doksazosin. To je selektivno zdravilo. Na voljo v obliki tablet. Dobro se pokaže pri zdravljenju prostatitisa. Omogoča vam izboljšanje urodinamike bolnika. Za razliko od drugih zdravil ne vodi do padca krvnega tlaka. Očitno negativen učinek uporabe tega zdravila je zvišanje holesterola.
• Terazosin. To zdravilo se pogosto uporablja pri zdravljenju hiperplazije prostate. Zdravilna učinkovina zdravila začne delovati zelo hitro - po 15 minutah. Največji učinek se doseže v 2 urah. Po jemanju zdravila je bolnik kontraindiciran, da hodi 6 ur. Pri zdravljenju tega zdravila je prepovedan alkohol.

Alfa 1 blokatorji

Ne smemo pozabiti, da je selektivnost β₁-Abl, celo najboljši, je zelo relativna.

V zgornjem terapevtskem odmerku je delno ali popolnoma izgubljen z vsemi posledicami.

,21,2-blokatorji

β-blokatorji oslabijo stimulacijski učinek simpatične inervacije na miokard in v zvezi s tem: t

Zmanjšajte avtomatizacijo sinoatrijskega vozlišča

Zmanjšajte avtomatizem in prevodnost atrioventrikularnega vozlišča

Zmanjšajte avtomatizem Purkinjevih vlaken

2. Zmanjšan srčni utrip

3. Zmanjšanje MOK, ki znaša 10-25% z eno injekcijo in ostaja na ravni 5-15% v prihodnosti. Pomembno je da zdravila z ICA vplivajo na IOC, je šibkejša, a prav tako aktivna pri zdravljenju GB

4. Zmanjšanje “adrenalinskega odziva” kot odziv na stresne učinke in telesno aktivnost

5. Zmanjšanje miokardne potrebe po kisiku

6. Raven renina v krvi se zmanjša in posledično nastane angiotenzin

- supraventrikularne tahiaritmije in ekstrasistole

- ventrikularne ekstrasistole, povezane s povečanim avtomatizmom

1. Paradoksalno zvišanje krvnega tlaka pri posameznih bolnikih na začetku zdravljenja

2. Pojav ali poglabljanje srčnega popuščanja, zaradi odstranitve nenavadnega kompenziranja povečanega tona simpatične inervacije

3. Oslabitev in zmanjšanje srčnih kontrakcij - bradikardija

4. Kršitev AV vozlišča in His-Purkinjevega vlaknastega sistema. Redko se pojavi (veliki odmerki) v ozadju konstantne prevodnosti, vendar je lahko nevarna, če obstajajo že obstoječe napake.

5. Povečanje bronhialnega tona do hudega bronhospazma s pridruženimi bronhoobstruktivnimi boleznimi

6. Povečajte tonus perifernih žil in zato - poslabšanje perifernega obtoka s poslabšanjem značilnih simptomov

- hlajenje udov itd. do hudih zapletov pri nadaljevanju zdravljenja - gangrena!

7. Skupina neželenih učinkov, povezanih s centralnim delovanjem zdravil, ki prodirajo skozi BBB

7. Zaviranje mišične glikogenolize in lipolize v maščobnem tkivu, medtem ko se zmanjša izločanje insulina. Zmanjšana toleranca za glukozo.

8. Dispeptične motnje, praviloma pri bolnikih s sočasno patologijo prebavnega sistema

9. Pojav "odboja", ki se lahko izrazi

- v razvoju hipertenzivne krize

- napadi angine pri bolnikih s sočasno boleznijo koronarnih arterij

- pri tahiaritmijah

Na splošno se dobro prenašajo mladi in osebe srednjih let brez sočasnih bolezni in če se ne uporabljajo največji odmerki.

Pri starejših bolnikih, obremenjenih s sočasnimi boleznimi, s starostjo povezanimi presnovnimi motnjami in funkcijami organov, se prenašanje občutno zmanjša.

Varnost zdravljenja je odvisna od pravilne izbire zdravila, ki je predpisana le kot del kombinirane terapije.

1. Miokardni infarkt - (-) inotropno delovanje

2. Bronhična astma

3. Diabetes

Propranolol = Anaprilin = Obzidan = Inderal - vse vrste GB, zlasti za težke, od opozarja na refleksno tahikardijo. Zavira proizvodnjo renina pod vplivom kateholaminov (posredovanih z beta-1-AR). Do 10-180 mg / dan.

Onemogočanje simpatične inervacije je mogoče doseči:

zaradi interference s sintezo mediatorja (metildof)

zaradi izčrpavanja noradrenalina v postganglionskih živcih (rezerpin, oktadin)

blokada nevrotransmiterjev simpatičnih živčnih končičev (ornid)

Za zdravila iz te skupine to je značilno:

1. Lokalizacija blokirnega delovanja na presinaptični ravni

2. Osredotočenost litičnega delovanja na simpatično inervacijo, medtem ko je ton parasimpatične inervacije relativno povečan

3. Popolno ohranjanje ali celo povečanje reaktivnosti postsinaptičnega AR vaskularne stene in miokarda do kateholaminov, ki krožijo v krvi.

Skupno za vse antihipertenzivnega mehanizma dejanja:

1. Zmanjšanje OPS zaradi širjenja krvnih žil

2. Zmanjšanje srčnega volumna in zmanjšanje IOC zaradi bradikardije, povezane z inhibicijo simpatičnih učinkov na miokard in prevlado parasimpatičnih vplivov t

Alfa blokatorji

Vsebina

Veliko zdravil moti vpliv simpatičnega živčnega sistema in s tem bistveno spremeni delovanje organov s simpatično inervacijo. Nekateri od njih imajo pomemben klinični pomen, zlasti za zdravljenje bolezni srca in ožilja. Osredotočili se bomo na adrenergične zaviralce - zdravila, ki preprečujejo delovanje norepinefrina, adrenalina in številnih drugih adrenergičnih učinkovin na adrenoreceptorje.

Skoraj vsa orodja v tej skupini so reverzibilni konkurenčni zaviralci α- ali β-adrenoreceptorjev. Izjema je fenoksibenzamin - ireverzibilni α-blokator, ki tvori kovalentno vez s receptorji. Različni tipi in podtipi adrenoreceptorjev se bistveno razlikujejo po strukturi. Razvoj sredstev z različnimi afinitetami za različne adrenoreceptorje je omogočil selektivno odpravo simpatičnih vplivov na določene organe. Zato zaviralci β1-adrenergičnih receptorjev zavirajo učinke adrenalina in noradrenalina na srce, vendar imajo majhen učinek na aktivacijo β2-adrenoreceptorjev bronhijev in pri vseh reakcijah, ki jih posredujejo α, - in α2-adrenoreceptorji. Da bi razumeli farmakološke lastnosti in klinične učinke adrenergičnih zaviralcev, je pomembno poznati fiziologijo avtonomnega živčnega sistema in točke uporabe adrenergičnih zdravil.

Številne fiziološke učinke kateholaminov posredujejo α-adrenoreceptorji. Najpomembnejši od teh učinkov so zoženje arterij in žil zaradi aktivacije α1-adrenoreceptorjev. Stimulacija α2-adrenoreceptorjev vodi do zmanjšanja simpatičnega tona, povečanega parasimpatičnega tona, lajšanja agregacije trombocitov, zaviranja sproščanja acetilholina in noradrenalina iz živčnih končičev, zmanjšanja izločanja insulina in zaviranja lipolize. Aktivacijo teh receptorjev spremlja tudi zoženje arterij in žil v nekaterih žilnih bazenih.

Farmakološke lastnosti in kemijska struktura α-blokatorjev so različne. Nekatera od teh učinkovin imajo izrazito selektivnost za α1- ali α2-adrenergične receptorje. Torej je prazosin veliko bolj aktiven glede na α1-adrenergične receptorje, yohimbin - α2-adrenoreceptorji; afiniteta fentolamina do obeh podtipov α-adrenoreceptorja je približno enaka. V zadnjem času so se pojavila zdravila, ki delujejo na posamezne podskupine znotraj istega podtipa adrenoreceptorja. Tamsulosin je torej bolj aktiven glede na α1A-adrenoreceptorje kot α1B-adrenoreceptorji. Kemijske lastnosti Formule nekaterih α-blokatorjev so prikazane na sl. 10.4. Te različne strukture lahko razdelimo v več skupin, vključno s haloalkilamini, derivati ​​imidazolina, derivati ​​piperazinil kinazolina in derivati ​​indola.

Farmakološke lastnosti Edit

Kardiovaskularni sistem. Najpomembnejši iz kliničnega vidika so učinki α-blokatorjev, povezani z njihovim učinkom na srčno-žilni sistem. To je posledica tako osrednjih kot tudi perifernih učinkov, končni rezultat pa je odvisen od stanja srčno-žilnega sistema v času dajanja zdravil in razmerja med njihovo afiniteto za α1 in α2-adrenergične receptorje.

Alpha1-blokatorji. Blokada α1-adrenoreceptorjev preprečuje vazokonstriktorski učinek endogenih kateholaminov. To lahko spremlja širitev arteriole in žile ter znižanje krvnega tlaka. Resnost tega učinka je odvisna od simpatičnega tona; zato je bolj v stalnem položaju, zlasti pri hipovolemiji. V večini primerov se hipotenzivni učinek blokatorjev a-kompenzira z barorefleksnimi reakcijami - povečanjem srčne frekvence in srčnim pretokom ter zastajanjem tekočin. Te reakcije se dodatno okrepijo, če zdravilo blokira α2-adrenoreceptorje simpatičnega konca, kar vodi do povečanega sproščanja noradrenalina in stimulacije postsinaptičnih β1-adrenoreceptorjev srca in jukstaglomerularnih celic (Langer, 1981; Starke et al., 1989; glej tudi poglavje 6).. Aktivacijo a-adrenoreceptorjev v srcu lahko spremlja povečanje kontraktilnosti, vendar ni znano, kakšen pomen ima blokada teh receptorjev pri ljudeh.

Blokada α1-adrenoreceptorjev vpliva tudi na vazokonstriktorsko in presorsko delovanje eksogenih adrenergičnih učinkovin. Končna reakcija je odvisna od vrste injiciranega adrenergičnega sredstva: reakcija na fenilefrin je popolnoma zatrta, norepinefrin - le delno (njegov stimulacijski učinek na srce β1-adrenoreceptorjev ni izločen) in reakcija na adrenalin se lahko spremeni v depresor (paradoksalno). zaradi stimulativnega učinka na žilne β2-adrenoreceptorje.

Alfa2-blokatorji. Alfa-adrenoreceptorji imajo pomembno vlogo pri uravnavanju učinkov simpatičnega živčnega sistema - tako na osrednji kot na periferni ravni. Kot smo že omenili, stimulacija presinaptičnih α2-adrenoreceptorjev zavira sproščanje noradrenalina iz simpatičnih koncev. Aktivacija α2-adrenoreceptorjev možganskega debla povzroči zmanjšanje simpatičnega tona in krvnega tlaka; to je točno tisto, kar počne klonidin. Nasprotno pa blokado α2-adrenoreceptorjev (npr. Yohimbina) spremlja povečanje simpatičnega tona in sproščanje noradrenalina iz simpatičnih koncev; to vodi do stimulacije α1-adrenoreceptorjev krvnih žil in β1-adrenoreceptorjev srca in posledično povišanja krvnega tlaka (Goldberg in Robertson, 1983). Zdravila, ki blokirajo α1- in α2-adrenoreceptorje, prav tako povzročajo povečanje simpatičnega tona in sproščanje noradrenalina, ne pa tudi zvišanje krvnega tlaka - blokada α1-adrenoreceptorjev preprečuje vazokonstrikcijo.

Nekatera plovila imajo α2-adrenoreceptorje, katerih aktivacija vodi v kontrakcijo gladkih mišic, vendar se verjame, da ti receptorji delujejo predvsem na kateholamine v krvi, na α1-adrenergične receptorje pa norepinefrin, ki ga izločajo simpatični konci (Davey, 1987; van Zwieten, 1988). V številnih drugih žilah stimulacija α2-adrenoreceptorjev povzroča sproščanje gladkih mišic, ki ga sproži sproščanje N0. Vloga teh receptorjev pri uravnavanju pretoka krvi organov ni jasna (Cubeddu, 1988). V safenski veni človeške noge stimulacija α2-adrenergičnih receptorjev povzroči krčenje gladkih mišic, medtem ko α-adrenoreceptorji prevladujejo v dorzalnih venah roke (Haefeli et al., 1993; Gavin et al., 1997). Kakor koli že, osrednji učinki zaviralcev α2-adrenergičnih učinkov in njihov učinek na simpatične zaključke očitno prevladujejo nad njihovimi neposrednimi učinki na posode.

Drugi organi. Alfa-blokatorji vplivajo na druge organe gladkih mišic. Tako zavirajo krčenje cističnega trikotnika, sfinkterja mehurja in gladkih mišic prostate; posledično se olajša pretok urina. V zadnjem času je bilo dokazano, da imajo α1A-adrenoreceptorji pomembno vlogo pri kateholamin-induciranih kontrakcijah gladkih mišic prostate (Ruffolo in Hieble, 1999). Stimulacijo α-adrenoreceptorjev lahko spremlja zmanjšanje gladkih mišic bronhijev, vendar je ta učinek šibek. Kateholamini povzročajo mobilizacijo glukoze iz jeter; pri ljudeh to delovanje posredujejo predvsem β-adrenoreceptorji, čeprav α-adrenoreceptorji prispevajo določen prispevek (Rosen et al., 1983). Stimulacija α2A-adrenergičnih receptorjev olajša agregacijo trombocitov, vendar učinki blokade α-adrenergičnih receptorjev trombocitov in vivo še niso jasni. Stimulacija α2-adrenoreceptorjev pankreasnih otočkov pri. vodi do izrazite inhibicije izločanja insulina, oziroma lahko blokada teh receptorjev privede do lajšanja sproščanja tega hormona (Kas-hiwagietal., 1986).

Phenoxybenzamine Uredi

Fenoksibenzamin je ireverzibilni zaviralec α1- in α2-adrenoreceptorjev. Njegova aktivnost v primerjavi z α1-adrenoreceptorji je nekoliko višja, vendar ni znano, ali ima to vlogo pri ljudeh.

Kemijske lastnosti Adrenergični blokatorji iz skupine haloalkilaminov so po strukturi podobni dušikovim gorčičnim plinom. Tako za tiste kot za druge je značilno zaprtje ene od kloretilnih skupin v pozitivno nabitem etileniminskem obroču z sproščanjem klorovih anionov in tvorbo karbokacije (pogl. 52). Slednji ima očitno pomembno vlogo pri blokadi adrenoreceptorjev. Predpostavlja se, da je arilna alkilna skupina odgovorna za afiniteto za adrenoreceptorje, ker je sama karcansa očitno sposobna reagirati s sulfhidrilnimi skupinami. karboksilne in amino skupine mnogih beljakovin. Zaradi opisanih reakcij fenoksibenzamin tvori kovalentne vezi z a-adrenoreceptorji in s tem povzroči njihovo nepovratno blokado. Ponovna vzpostavitev občutljivosti tkiv na α-adrenostimulante je očitno posledica sinteze novih receptorjev.

Farmakološke lastnosti. Glavni učinki fenoksibenzamina so posledica blokade α-adrenergičnih receptorjev gladkih mišic. Povzroča zmanjšanje okrogle fokalne bolezni in povečanje srčnega volumna, deloma zaradi povečanja simpatičnega tona. Nastala tahikardija se poveča zaradi povečanega sproščanja noradrenalina (zaradi blokade presinaptičnih α2-adrenoreceptorjev) in njegove zmanjšane inaktivacije (zaradi zavrtja nevronskega in extraneuronskega ujetja; glej spodaj in poglavje 6). Učinek tlaka eksogenih kateholaminov se zmanjša; Poleg tega adrenalin v ozadju fenoksibenzamina povzroči znižanje krvnega tlaka zaradi aktivacije vaskularnih beta-adrenergičnih receptorjev. Pri bolnikih z normalnim krvnim tlakom fenoksibenzamin v ležečem položaju skoraj ne povzroča arterijske hipotenzije, vendar se pri postavljanju stoječega stanja pojavlja izrazita ortostatska hipotenzija (refleksnega žilnega zoženja ni), ko jemljejo fenoksibenzamin. Poleg tega so kompenzacijske reakcije na hipovolemijo in vazodilatacijo, ki jo povzročajo sredstva za splošno anestezijo, oslabljene.

Fenoksibenzamin zavira tako nevronski kot zunanji napad kateholaminov. Haloalkilamini ne blokirajo le α-adrenoreceptorjev, ampak povzročajo tudi nepopravljivo zmanjšanje reakcij na serotonin, histamin in acetilholin. Za dosego tega zadnjega učinka so potrebni nekoliko večji odmerki fenoksibenzamina kot za blokiranje α-adrenoreceptorjev. Več o farmakoloških lastnostih haloalkilaminov najdemo v pregledih Nickerson in Hollenberg (1967) in Furchgott (1972) ter v prejšnjih izdajah te knjige.

Farmakokinetika fenoksibenzamina ni dobro razumljena. Njegova T1 / 2 je očitno manj kot 24 ur, vendar pa, ker povzroča nepovratno blokado α-adrenoreceptorjev, trajanje njenega delovanja ni odvisno samo od časa njegove prisotnosti! krvi, pa tudi na hitrost sinteze teh receptorjev. Za ponovno vzpostavitev normalne gostote polnopravnih α-adrenergičnih receptorjev na celični površini je možno, da je potrebnih več blokov (Hamilton et al., 1982). Reakcija na kateholamine se lahko okreva prej, saj obstajajo tako imenovani rezervni α1-adrenoreceptorji na gladkih mišicah žil (Hamilton et al., 1983).

Uporaba. Glavna indikacija za fenoksibenzamin je feokromocitom. Gre za tumor iz možganov nadledvičnih žlez ali iz simpatičnega ganglija, ki proizvaja ogromne količine kateholaminov. Posledica tega je arterijska hipertenzija z ostrim dvigom DC (kri s kateholaminom). V večini primerov je zdravljenje kirurško, med čakanjem na operacijo pa se pogosto predpisuje fenoksibenzamin. To pomaga preprečevati kateholaminske krize in zmanjšati druge zaplete, povezane s presežkom kateholaminov, kot so hipovolemija in poškodbe miokarda. Običajno se fenoksibenzamin predpisuje 1-3 tedne pred operacijo, najprej 10 mg 2-krat na dan, nato pa se odmerek na dan povečuje, dokler se krvni tlak ne stabilizira na zadovoljivi ravni. Včasih je treba odmerek omejiti zaradi razvoja ortostatske hipotenzije. Drug neprijeten stranski učinek je zamašen nos. Na splošno je običajni dnevni odmerek fenoksibenzamina s feokromocitom 120 mg v 2–3 odmerkih. Vendar pa nekateri strokovnjaki raje izvajajo operacijo brez predhodnega predpisovanja fenoksibenzamina (Boutros et al., 1990). Pri neoperabilnem ali malignem feokromocitomu bo morda potrebna dolgotrajna uporaba tega zdravila. Pri nekaterih bolnikih, zlasti pri malignem feokromocitomu, je metirozin predpisan poleg fenoksibenzamina (Brogden et al., 1981; Perry et al., 1990). To zdravilo zavira tirozin hidroksilazo, encim, ki katalizira omejevalno reakcijo sinteze kateholamina (poglavje 6). Uporabite tudi p-adrenoblokerje, vendar le proti α-adrenoblokerjem (glej spodaj).

Fenoksibenzamin je bil prvi α-blokator, ki se je začel uporabljati pri adenomu prostate. Blokada α-adrenoreceptorjev gladkih mišic te žleze in sfinkter mehurja pomaga izboljšati pretok urina in zmanjšati nokturijo (Caine et al., 1981). Danes se s to boleznijo uporabljajo učinkovitejši in varnejši zaviralci a-α, kot je terazosin (glej spodaj). Fenoksibenzamin se uporablja tudi za odpravo vegetativne hiperrefleksije med vdolbanjem hrbtenjače (Braddom in Rocco, 1991).

Neželeni učinki Glavni neželeni učinek fenoksibenzamina je ortostatska hipotenzija, ki je pogosto kombinirana z refleksno tahikardijo in motnjami srčnega ritma. Lahko je še posebej huda pri hipovolemiji in v stanjih, ki jih spremlja vazodilatacija (jemanje vazodilatatorjev, vadba, pitje alkohola ali veliko pisanje). Kršitev krčenja gladkih mišic vas deferens in vas deferens vodi do reverzibilnih aspermij in motenj ejakulacije. Pri izvajanju Amesovega mutacijskega testa ima fenoksibenzamin mutageni učinek, pri ponovljenih živalih pa povzroča razvoj peritonealnih sarkomov in pljučnih tumorjev (1 ARC, 1980). Klinični pomen teh dejstev ni bil ugotovljen.

Phentolamine in tolazolin Uredi

Derivat imidazolina fentolamin je konkurenčen α-blokator, ki ima približno enako afiniteto za α1 in α2-adrenergične receptorje. Njeni učinki na srčno-žilni sistem so skoraj enaki kot fenoksibenzamin. Poleg tega fentolamin blokira serotoninske receptorje in povzroča sproščanje histamina iz mastocitov. Ugotovljeno je bilo tudi, da blokira kalijeve kanale (McPherson, 1993). Tolazolin je blizu fentolamina, vendar ima nekoliko manj aktivnosti. Tolazolin in fentolamin imata stimulativni učinek na gladke mišice prebavil, ki se izločajo z atropinom. Prav tako povečajo izločanje klorovodikove kisline v želodcu, tolazolin pa poleg tega stimulira izločanje slinavk, solznih in znojnih žlez.

Farmakokinetika fentolamina je skoraj neraziskana; znano je le, da se v veliki meri presnavlja. Tolazolin se dobro absorbira iz prebavil in se izloča z urinom.

Uporaba. Phentolamine uporabljamo pri kateholaminskih krizah pri bolnikih s feokromocitomom. Uporabljati ga je treba s previdnostjo - hitra in / ali vnosa lahko povzroči strm padec krvnega tlaka, še ena indikacija za fentolamin s feokromocitomom je paralitična črevesna obstrukcija zaradi zaviralnega učinka kateholaminov na gladke mišice prebavnega trakta. Phentolamine dajemo topikalno, da preprečimo nekrozo kože, ki se razvije, če se α-adrenostimulator po nesreči injicira v tkiva z / v uvodu. Uporablja se tudi pri hipertenzivnih krizah, ki jih povzroči umik klonidina ali uporaba izdelkov, ki vsebujejo tiramin, istočasno z zaviralci MAO. Čeprav ima prekomerna aktivacija α-adrenoreceptorjev pomembno vlogo pri razvoju teh kriz, je malo podatkov o učinkovitosti in varnosti fentolamina v primerjavi z drugimi zdravili v teh stanjih. Predlagano je bilo vbrizgavanje fentolamina s papaverinom v kavernozne organe penisa z impotenco (Sidi, 1988; Zentgraf et al., 1988), vendar dolgoročna učinkovitost takega zdravljenja ni bila določena. Uvod v kavernozne organe fentolamina lahko vodi do priapizma (lahko ga izločimo z α-adrenostimulanti, npr. Fenilefrinom) in ortostatsko hipotenzijo. S ponovljenimi injekcijami fentolamina se lahko razvije fibroza penisa (Sidi, 1988). Obstajajo dokazi, da je z impotenco včasih učinkovit peroralni fentolamin (Zorgniotti, 1994; Becker et al., 1998).

Tolazolin se uporablja za dolgotrajno pljučno hipertenzijo novorojenčkov (namesto tega se lahko uporabijo inhalacije NO in dajanje prostaglandinov; Gouyon in Francoise, 1992) in izboljša vidljivost distalnih žil pri arteriografiji (Gouyon in Francoise, 1992; Wilms et al., 1993).

Neželeni učinki Glavni neželeni učinek fentolamina je hipotenzija. Poleg tega se lahko zaradi refleksnih reakcij razvijejo huda tahikardija, srčne aritmije in miokardna ishemija, vse do srčnega napada. Delovanje fentolamina na prebavni trakt lahko povzroči bolečine v trebuhu, slabost, poslabšanje peptične razjede. Zato je treba Phentolamine uporabljati zelo previdno pri IHD in peptični razjedi.

Prazosin in sorodna zdravila Edit

Prazosin - glavni predstavnik derivatov pipa-rasinilkinazolina. To je zelo aktivno in zelo selektivno zdravilo: njegova afiniteta za α1-adrenergične receptorje je približno 1000-krat večja kot za α2-adrenergične receptorje. Na α1А-, α1V- in α1D-adrenoreceptorjih deluje približno enako. Poleg tega je prazosin relativno zaviralec fosfodiesteraze, poleg tega pa je bil za ta namen prvotno razvit (Hess, 1975). Prazosin je eden najpogostejših antihipertenzivnih zdravil in njegove farmakološke lastnosti so podrobno proučene.

Farmakološke lastnosti. Prazosin. Glavni učinki prazosina so posledica blokade α1-adrenergičnih receptorjev arteriol in ven. To vodi do zmanjšanja okrogle žariščne bolezni in venskega vračanja. Prazozin, za razliko od mnogih drugih vazodilatatorjev, običajno ne povzroči povečanja srčnega utripa. To je posledica več razlogov. Prvič, v terapevtskih odmerkih prazosin praktično nima učinka na α2-adrenoreceptorje in zato očitno ne povečuje sproščanja noradrenalina iz simpatičnih koncev v srcu. Drugič, prazosin zmanjša prednapenjanje srca (za razliko od, na primer, hidralazina, ki skoraj ne povzroča dilatacije ven) in zato skoraj ne povečuje srčnega volumna ali srčnega utripa. Končno, obstajajo dokazi, da prazosin z osrednjim delovanjem zmanjša simpatični tonus (Cubeddu, 1988). Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo se zdi, da prazosin zavira baroreflex (Sasso in O'Conner, 1982). Prazosin in podobna zdravila imajo ugoden, čeprav ne zelo izrazit učinek na lipidno sestavo krvi pri ljudeh - zmanjšujejo raven LDL in trigliceridov ter povečujejo raven HDL. Klinični pomen tega pojava še ni jasen. Nazadnje lahko prazosin in drugi piperazinilkinazolinski derivati ​​vplivajo na rast celic in ta učinek ni povezan z njihovim α1-adreno-blokirnim delovanjem (Yang et al., 1997; Nor et al., 1998).

Prazosin se dobro absorbira iz prebavnega trakta. Če se ga jemlje peroralno, je njegova biološka uporabnost 50–70%, največja serumska koncentracija pa se običajno doseže po 1-3 urah, prazosin pa je v veliki meri povezan s plazemskimi beljakovinami (le 5% ostaja v krvi v prosti obliki), predvsem s kislimi α, β-gliko -protein. Zato se lahko s spremembami koncentracije tega proteina v krvi (na primer med vnetjem) spremeni tudi velikost prostoznačene prazosina (Rubin in Blashke, 1980). Prazosin se izloča predvsem s presnovo v jetrih - le majhen del se izloči z urinom. T1 / 2 je 2-3 ure, pri srčnem popuščanju pa se lahko poveča na 6-8 ur, hipotenzivni učinek pa običajno traja od 7 do 10 ur.

Pri zdravljenju s prazosinom se ponavadi začne z 1 mg ponoči (po možnosti po prvem odmerku pacient ostane v ležečem položaju več ur, da se prepreči ortostatska hipotenzija). Nato se predpiše 1 mg 2-3 krat na dan, nato pa se odmerek poveča glede na krvni tlak. Največji hipotenzivni učinek je običajno dosežen pri odmerku 20 mg / dan. Če se prazosin uporablja za olajšanje pretoka urina v adenoma prostate, je njegov odmerek običajno 1-5 mg 2-krat na dan. Potreba, da se prazosin vzame 2-krat na dan, povzroča nekaj neprijetnosti, moderne in adrenoblokerji te pomanjkljivosti pa so prikrajšani.

Terazosin. To zdravilo je po strukturi zelo podobno prazosinu (Kyncl, 1993; Wilde et al., 1993). Njegova aktivnost je nekoliko nižja kot pri prazosinu, selektivnost pa je tako visoka. Podobno kot prazosin deluje približno enako na α1A-, α1B- in α1D-adrenoreceptorje. Glavne razlike med tema dvema zdraviloma se nanašajo na njihovo farmakokinetiko. Terazosin je bolj topen v vodi in ima večjo biološko uporabnost (> 90%), če ga dajemo peroralno (Cubeddu, 1988; Frishman et al., 1988). To olajša pobiranje odmerka. T1 / 2 je približno 12 ur, trajanje delovanja pa je več kot 18 ur, zato se terazosin v večini primerov, tako z arterijsko hipertenzijo kot z adenomom prostate, lahko jemlje 1-krat na dan. Pri adenomu prostate je bil terazosin učinkovitejši od finasterida (Lepor et al., 1996). Izločanje terazosina poteka v glavnem s presnovo - le 10% se izloči nespremenjeno z urinom. Zdravljenje se običajno začne z 1 mg, nato postopoma povečuje odmerek, pri čemer se osredotoča na klinični učinek. Da bi dosegli maksimalni učinek pri adenomu prostate, so včasih potrebni odmerki do 10 mg / dan.

Doksazosin. Je tudi strukturni analog prazosina z visoko selektivnostjo glede na a1-adrenoreceptorje, vendar ne v primerjavi z njimi pod. (a1A-, α1B- in α1D-adrenergični receptorji). Tako kot terazosin se od prazosina razlikuje predvsem po farmakokinetičnih lastnostih (Babamoto in Hirokawa 1992). Njegova T1 / 2 je približno 20 ur, trajanje delovanja pa lahko doseže 36 ur (Cubeddu, 1988) Biološka uporabnost in narava izločanja (prednostno preko presnove) doksazosina in prazosina sta podobni. Večina presnovkov doksazosina se izloča v blatu. Učinek na kardiovaskularni sistem v odmerku je približno enak kot pri prazosinu. Pri arterijski hipertenziji in adenomu prostate se zdravljenje začne z 1 mg. V nedavnem kliničnem preskušanju so postavili pod vprašaj možnost monoterapije doksazosinom za arterijsko hipertenzijo. Testira se dolgo delujoči doksazosin; Predhodni dokazi kažejo, da je lažje prilagoditi odmerek s tem zdravilom (Os in Stokke, 1999).

Alfuzosin. To je piperazinilkinazolinski α1-adrenergični blokator, ki ima enako afiniteto do vseh podskupin α1-adrenoreceptorjev (Foglaret al., 1995; Kenny etal., 1996). Uporablja se pri adenomu prostate. Biološka uporabnost je pri dajanju približno 64%, T1 / 2 - 3-5 ur, v ZDA pa alfuzosin ni na voljo.

Tamsulosin. To je derivat benzensulfamida. Tamsulosin ima nekaj selektivnosti za α1A in α1D-adrenergične receptorje v primerjavi z α1B-adrenoreceptorji (Kenny et al., 1996). Zaradi tega lahko bolj vpliva na α-adrenoreceptorje prostate (bolj povezane s podskupino a, A) kot na vaskularne a-adrenoreceptorje (povezane predvsem s podskupino α1c). Tamsulozin je zelo učinkovit pri adenomu prostate in ima majhen učinek na krvni tlak (Wilde in McTavish, 1996; Bedushi et al., 1998). Tamsulozin se dobro absorbira iz prebavnega trakta; njegov T1 / 2 je 5-10 ur, izločanje pa poteka predvsem s presnovo s sodelovanjem mikrosomskih jetrnih encimov. Zdravljenje se lahko začne z 0,4 mg, čeprav je odmerek 0,8 mg običajno bolj učinkovit. Neželeni učinek so ejakulacijske motnje.

Neželeni učinki Najpomembnejši neželeni učinek prazosina in njegovih analogov je tako imenovani učinek prvega odmerka: huda ortostatska hipotenzija (do omedlevice) 30–90 minut po zaužitju prvega odmerka zdravila. Včasih pride do omedlevice s hitrim povečanjem odmerka ali z dodatkom drugega antihipertenziva za bolnike, ki že jemljejo velik odmerek prazinina. Mehanizmi tega stranskega učinka, kot tudi njegovo postopno zmanjševanje, niso znani. Morda ima določeno vlogo osrednje delovanje prazosina in njegovih analogov, ki ga spremlja zmanjšanje simpatičnega tona (glej zgoraj). Tveganje za učinek prvega odmerka se zmanjša, če se z začetkom zdravljenja z 1 mg ponoči, počasi poveča odmerek in previdno predpiše dodatno antihipertenzivno zdravilo. Ker se lahko z dolgotrajnim zdravljenjem s prazosinom in njegovimi analogi razvije ortostatska hipotenzija, je pomembno, da redno merite krvni tlak tako v ležečem kot v stalnem položaju. V redkih primerih ima prazosin druge neželene učinke, ki včasih zahtevajo ukinitev zdravila.

Ti vključujejo glavobol, astenijo in slabost. Pritožbe zaradi omotice so nespecifične in običajno niso povezane z ortostatsko hipotenzijo. Obstaja malo podatkov o stranskih učinkih analogov prazosina, toda očitno so ti neželeni učinki enaki kot pri samem prazosinu. Kot je že bilo omenjeno, tamsulosin v odmerku 0,4 mg / dan ima majhen učinek na krvni tlak, vendar lahko povzroči okvaro ejakulacije.

Uporaba. Arterijska hipertenzija. Prazosin in njegovi analogi se pogosto uporabljajo za arterijsko hipertenzijo (poglavje 33). Glavne razlike med zdravili te skupine, kot smo že omenili, se nanašajo na trajanje njihovega delovanja in s tem na pogostost dajanja. V zadnjih letih se je zanimanje za njih močno povečalo, saj ugodno vplivajo na lipidno sestavo krvi in ​​na insulinsko odvisno uravnavanje presnove glukoze; pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in povečanim tveganjem za aterosklerozo je to še posebej pomembno (Grimm, 1991). Možen je še en mehanizem pozitivnega učinka prazosina in njegovih analogov: znano je, da so kateholamini močni stimulatorji hipertrofije gladkih mišic žil in to delovanje posredujejo aradrenoreceptorji (Majesky et al., 1990; Okazaki et al., 1994). Zdravila skupine prazosina so prav ta receptor, ki blokira. Vendar pa še ni znano, koliko teh zdravil zmanjšujejo tveganje za aterosklerozo.

Srčno popuščanje. Kot drugi vazodilatatorji se pri srčnem popuščanju uporabljajo tudi aradreno blokatorji. Prazosin ima kratkoročni učinek na to stanje zaradi širjenja arteriole in žil; to vodi do zmanjšanja pred- in post-obremenitve srca, povečanja srčnega volumna in zmanjšanja pljučne kongestije (Colucci, 1982). Vendar pri praznjenju srca prazosin v nasprotju z zaviralci ACE in kombinacijo hidralazina z nitrati ne poveča pričakovane življenjske dobe (Cohn et al., 1986).

Adenoma prostate. Krčenje gladkih mišic cističnega trikotnika, sfinkter mehurja in prostate, ki ga povzroča aktivacija α1-adrenoreceptorjev, preprečuje pretok urina. Če povzroči sprostitev teh mišic, ima lahko prazosin ugoden učinek pri bolnikih z motenim uriniranjem (na primer, kadar se prostata poveča ali če se zaradi poškodbe hrbtenjače izločijo supraspinalni vplivi na parasimpatične sakralne centre) (Kirby et al., 1987; Anders-son, 1988).. Učinkovitost in pomembna vloga adrenergičnih blokatorjev pri adenomu prostate so dokazali v številnih kliničnih preskušanjih. Najpogostejša kirurška metoda zdravljenja te bolezni je transuretalna resekcija prostate, vendar je ta operacija povezana z resnimi zapleti, včasih pa je izboljšanje začasno. V zvezi s tem so razvili in konzervativne metode zdravljenja, zlasti zaviralci α1. Uporablja se tudi finasterid - zdravilo, ki zavira pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron in s tem pomaga zmanjšati velikost prostate (poglavje 59). Vendar se zdi, da je njegova učinkovitost na splošno nižja od učinkovitosti α-blokatorjev (Lepor et al., 1996). Kot smo že omenili, delovanje slednjega v primeru adenoma prostate povzroči sprostitev gladkih mišic cističnega trikotnika, sfinkter mehurja in prostate. Alfa | -adrenergični zaviralci povzročajo hitro izboljšanje izločanja urina, medtem ko se učinek finasterida ponavadi pojavi šele po nekaj mesecih. Prvi blokator, ki je bil razširjen v adenomu prostate, je bil fenoksibenzamin. Vendar pa varnost tega ireverzibilnega α-blokatorja ni bila prepričljivo dokazana, zato se namesto nje danes uporabljajo konkurenčni blokatorji. Prazosin, terazosin, doksazosin, tamsulozin in alfuzosin (Cooper et al., 1999) se pogosto uporabljajo in precej obsežno preučujejo za adenom prostate. Njihova učinkovitost in neželeni učinki, razen tamsulozina, so podobni, čeprav obstaja nekaj neposrednih primerjalnih testov. Tamsulosin v običajnem odmerku (0,4 mg / dan) običajno ne povzroča ortostatske hipotenzije, vendar so primerjalni testi njegove učinkovitosti pri adenomu prostate tudi nezadostni. Poskusi na živalih vam omogočajo, da primerjate aktivnost adrenergičnih zaviralcev, vendar to še vedno ne daje možnosti, da bi ocenili njihove učinke na človeško prostato ali špekulirali o njihovi klinični učinkovitosti (Breslin et al., 1993). Ni pa še znano, kateri α1-adrenoreceptorji, katere podskupine so odgovorni za krčenje gladkih mišic človeške prostate, vendar pa vedno več podatkov kaže, da v njem prevladujejo α1d-adrenergični receptorji (Price et al., 1993; Faure et al., 1994; Forray et al., 1994). Študije kontrakcij gladkih mišic prostate v odgovor na vezavo liganda kažejo tudi na pomen α1A-adrenoreceptorjev (Forray et al., 1994). Morda bodo nadaljnje raziskave na tem področju služile kot osnova za razvoj in uporabo selektivnih zaviralcev α1A. Vendar pa je možno, da v patogenezi obstrukcijskih motenj v adenomu prostate tudi igrajo vlogo aradrenoreceptorjev drugih organov, kot so mehur, hrbtenjača in možgani.

Druge bolezni. Obstaja nekaj poročil o učinkovitosti prazosina v vazospastični angini, vendar nekaj manjših kontroliranih preskušanj tega ni potrdilo (Robertson et al., 1983b; Winniford et al., 1983). Nekatere študije so pokazale, da lahko prazosin zmanjša pogostost žilnih spazmov prstov pri Raynaudovi bolezni, vendar primerjalna preskušanja učinkovitosti prazosina in drugih vazodilatatorjev (npr. Kalcijevih antagonistov) niso bila izvedena (Surwit et al., 1984; Wollersheim et al., 1986). Prazosin ima lahko tudi ugoden učinek pri drugih stanjih, ki vključujejo vazospazem (Spittell in Spittell, 1992). Pri živalih prazosin zavira ventrikularne aritmije, ki se pojavijo med koronarno arterijsko ligacijo in reperfuzijo, vendar klinični pomen tega dejstva še ni ugotovljen (Davey, 1986). Končno, prazosin je lahko koristen pri mitralni in aortni insuficienci, ker zmanjšuje post-srčno obremenitev - vendar so potrebne tudi nadaljnje študije (Jebavy et al., 1983; Stanaszek et al., 1983).

Ergot alkaloidi Edit

To so prvi odkriti α-blokatorji. Njihove glavne farmakološke lastnosti so opisane v klasičnih delih Dale (Dale, 1906). Te lastnosti so zelo različne: alkaloidi ergotov v različnem obsegu lahko delujejo kot blokatorji ali delni agonisti α-adrenoreceptorjev, serotoninskih in dopaminskih receptorjev.

Kemijske lastnosti Kemijsko strukturo ergot alkaloidov podrobneje razpravljamo v poglavju Ch. 11. Zdravila tipa ergometrina, ki nimajo peptidne stranske verige, nimajo adreno-blokirnega učinka. Od naravnih alkaloidov ima ergotoksin (mešanica treh alkaloidov - ergokornin, ergokristin in ergokriptin) najvišjo α-adrenergično blokirno aktivnost. Hidrogeniranje aromatskega jedra lizergične kisline poveča aktivnost a-adrenoblokiranja in zmanjša (čeprav ne popolnoma odpravi) sposobnosti zdravil, da stimulirajo kontrakcije gladkih mišic, ki jih posredujejo serotoninski receptorji.

Farmakološke lastnosti. Oba naravna in dihidrogenirana peptidna alkaloida ergotov imata a-adrenoblokiruyuschee učinek. Ta ukrep je zelo dolg (glede na to, da so alkaloidi ergotov konkurenčni blokatorji), vendar še vedno veliko krajši od fenoksibenzamina. Poleg tega so ta zdravila precej aktivni blokatorji serotoninskih receptorjev. Hidrogenirani ergot alkaloidi so eden najmočnejših znanih α-blokatorjev, vendar se lahko v kliniki zaradi številnih stranskih učinkov uporabljajo le v odmerkih, ki povzročajo minimalno blokado α-adrenoreceptorjev.

Glavni učinki alkaloidov ergotov so posledica njihovega osrednjega delovanja in neposrednega stimulativnega učinka na gladke mišice. Slednje je opaženo v mnogih organih gladkih mišic (poglavje 11) - na primer dihidroergoksin lahko povzroči spastične kontrakcije črevesja.

Na osnovi alkaloidov peptidnih ergotov se lahko presorska reakcija na adrenalin spremeni v depresor (paradoksalno). Hkrati vsi naravni alkaloidi ergotov povzročajo znatno zvišanje krvnega tlaka zaradi zoženja pretežno postkapilarnih žil. Hidrogenacija zmanjša ta učinek, vendar ima dihidroergotamin še vedno dovolj močan vazokonstriktorski učinek, v določeni meri pa ga najdemo tudi v dihidroergotaksinu. Ergotamin, ergometrin in drugi ergot alkaloidi lahko povzročijo krčenje koronarnih arterij pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo, ki jih pogosto spremlja miokardna ishemija in angina pektoris. Ergot alkaloidi običajno povzročajo bradikardijo, tudi če se krvni tlak ne zviša. Ta učinek je predvsem posledica povečanja parasimpatičnega tona, čeprav ni izključeno zmanjšanje simpatičnega tona (zaradi centralnega delovanja) in neposreden zaviralni učinek na miokard.

Neželeni učinki Glavni neželeni učinek, zaradi katerega je treba omejiti odmerek ergot alkaloidov, je navzea in bruhanje. Dolgotrajna uporaba ali prevelik odmerek ergot alkaloidov lahko povzroči ishemijo različnih organov (angina pektoris, gangrena okončin) zaradi žilnega krča (Galeret al., 1991) - še posebej ob obstoječih žilnih boleznih. V hudih primerih je treba nujno uvesti vazodilatatorje. Primerjalni testi različnih zdravil v danem stanju niso prisotni, toda očitno so najbolj učinkoviti direktni vazodilatatorji vrste natrijevega nitroprusida (Caerlineretal., 1994). Neželeni učinki ergot alkaloidov in njihovo zastrupitev so podrobneje opisani v poglavju Ch. 11. Uporaba. Glavne indikacije za ergot alkaloide so poporodna hipotenzija ali atone maternice in migrena (Mitchell in Elboume, 1993; Saxena in De Deenl, 1992; glej tudi poglavje 11).

Trenutno se za migrene uporabljajo bolj učinkovita in varnejša zdravila, na primer sumatriptan in drugi 5-HT1 stimulansi (Dechant in Clissold, 1992; glej tudi poglavje 11). Ergometrin in metilergometrin - učinkovito sredstvo za poporodno krvavitev zaradi atonije maternice. Očitno je njihov učinek posledica stiskanja materničnih žil z njegovo krčenje. Sintetični derivati ​​hormona nevrohipofize oksitocina (poglavje 56) se uporabljajo tudi za izboljšanje kontrakcije maternice. Ne pomagajo le ustaviti poporodno krvavitev, ampak tudi povzročijo ali povečajo delovno aktivnost. Dinoproston (analog prostaglandina E2) je prav tako učinkovit pri poporodnem krvavitvi in ​​ga lahko uporabimo, kadar ni zadostnega odziva na ergot alkaloide in oksitocinske pripravke (Winkler in Rath, 1999). Ergot alkaloidi so bili uporabljeni tudi pri diagnozi koronarne arterijske bolezni kot sredstva za povzročanje krča koronarnih arterij; kot nootropna sredstva (Wadworth in Chrisp, 1992); za zdravljenje ortostatske hipotenzije (Stumf in Mitrzyk, 1994). Vpliv bromokriptina na produkcijo prolaktina - glej Ch. 56.

Indoramin. To je konkurenčen α1-adrenergični blokator, ki se uporablja pri arterijski hipertenziji. Je tudi konkurenčni blokator receptorjev H1 in receptorjev serotonina (Cubeddu, 1988). Zaradi selektivnega učinka na α-adrenoreceptorje, indoramin znižuje krvni tlak, skorajda ne povzroča tahikardije. Poleg tega zmanjšuje pogostost napadov Raynaudovega sindroma (Holmes in Sorkin, 1986).

Biološka uporabnost indoramina je običajno pod 30%, čeprav se lahko izrazito razlikuje. Ob prvem prehodu skozi jetra se obsežno presnavlja (Holmes in Sorkin, 1986; Pierce, 1990), nekateri njegovi metaboliti pa ostanejo aktivni. Majhen del zdravila se izloči nespremenjen v urinu. T1 / 2 indoramina je približno 5 ur, neželeni učinki vključujejo sedativni učinek, suha usta, oslabljeno ejakulacijo. Indoramin je zelo učinkovit kot antihipertenziv, vendar je njegova farmakokinetika zapletena in njegova vloga pri zdravljenju hipertenzije še ni jasna. V ZDA ni na voljo.

Labetalol. Je močan beta-blokator, ki ima tudi konkurenčen α1-blokirni učinek. Za podrobnosti glejte spodaj.

Ketanserin To zdravilo je bilo razvito kot blokator serotoninskih receptorjev, vendar ima tudi α1-adreno-blokirni učinek. Za podrobnosti glejte pogl. 11

Urapidil. To je nov selektivni agadrenergični blokator, ki se po kemijski strukturi razlikuje od preparatov skupine prazozin. Povzroča znižanje krvnega tlaka, očitno predvsem zaradi blokade perifernih α1-adrenoreceptorjev, čeprav obstajajo dokazi o njegovem osrednjem delovanju (Cubeddu, 1988; van Zwieten, 1988). Urapidil se hitro presnovi (T1 / 2 približno 3 ure). Pomen urapidila za zdravljenje arterijske hipertenzije še ni bil ugotovljen. V ZDA se ne uporablja.

Bunazosin. Ta agadreno blokator iz skupine piperazinilkinazolinov. Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo znižuje krvni tlak (Harder in Thurmann, 1994). Bunazosin v ZDA ni na voljo.

Yohimbin. To je selektiven konkurenčni a2-blokator. To je alkaloid indol alkilamin, izoliran iz korena jogimbe Pausinystalia yohimbe in rauwolfia Rauwolfia. Po strukturi je blizu rezerpina. Yohimbin zlahka prodre skozi krvno-možgansko pregrado in zaradi centralnega delovanja povzroči zvišanje krvnega tlaka in srčnega utripa. Poleg tega poveča lokomotorno aktivnost in povzroči tremor. Zato so njegovi osrednji učinki nasproti delovanju a2-adrenergičnega stimulatorja klonidina (Goldberg in Robertson, 1983; Grossman et al., 1993). Poleg tega yohimbin blokira serotoninske receptorje. Nekoč je bil uporabljen za kršenje spolne funkcije pri moških; njena učinkovitost v zvezi s tem ni bila dokazana, toda zanimanje za yohimbine s takšnimi motnjami se znova zaživi. Poveča spolno aktivnost pri podganah (Clark et al., 1984) in je lahko koristna v nekaterih primerih psihogene impotence (Reid et al., 1987). Po drugi strani pa so veliko bolj prepričljivi podatki o učinkovitosti impotence sildenafila in apomorfina. V več majhnih študijah so pridobili dokaze, da je lahko yohimbin koristen pri diabetični nevropatiji in ortostatski hipotenziji.

Nevroleptiki. Nekatera naravna in sintetična zdravila različnih kemijskih skupin, razvitih kot blokatorji D2, imajo tudi α-adreno-blokirno delovanje. Pri živalih in ljudeh imajo klorpromazin, haloperidol in drugi antipsihotiki - fenotiazini in derivati ​​butirofenona dokaj močan učinek.